家族性高胆固醇血症的药物治疗.pdfVIP

家族性高膽固醇血症的藥物治療 指導老師:陳韻如 4a4i0037杜霈怡 4a4i0039鄭毓璇 • 家族性高膽固醇血症(FamilialHypercholesterolemia,FH)是屬於染色體顯性 遺傳疾病，發病特色是血液中的低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)會顯著升高，並出現早發性動脈粥樣硬化 心血管疾病的風險性，早期積極診斷與治療，可以降低心臟冠狀動脈疾病的 風險，目前臨床上治療首選是給予高強度的史他汀(stain)類藥物。 • 家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia)的嚴重度是依據其基 因上的變異數量而決定的，同型合子會比異型合子的表現來的嚴重。 • 膽固醇在動脈壁的堆積會導致動脈粥樣硬化，也是導致心血管疾病的根本原 因。FH導致的最常見的問題是在比普通人的預計發病年齡年輕許多時便有冠 狀動脈疾病的發展（為心臟供血的冠狀動脈的粥樣硬化）。這會導致心絞痛 或心臟病發作。小部分情況下，大腦的動脈會受到影響，這會導致短暫性腦 缺血發作或中風。外周動脈閉塞（腿部動脈阻塞）主要發生於吸菸人群中， 這會導致行走時小腿肌肉疼痛並發間歇性跛行和腳部血液供應的問題。 •動脈粥樣硬化的風險隨著年齡而增加，且吸菸、糖尿病、高血壓和心血管疾 病家族史也會使風險提高。 • 在臨床上常發現如父母罹患家族性膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia；FH)，連子女很可能發生家族性膽固醇血症。 FH有家族性的特徵，患者本身低密度脂蛋白(low density lipoprotein；LDL )膽固醇數值異常超高，若為同合子患者時其低密 度脂蛋白膽固醇數值是正常人的4-6倍，通常LDL-C 為500-1200 mg/dL，甚至超過700 mg/dL，但三酸甘油酯(triglycerides)正常；也 易於生命早期罹患心血管疾病。 •異合子家族性高膽固醇血症發生率為1/500~1/1,000，而同合子家族性 高膽固醇血症發生率則為1/1,000,000。此症成人患者非常多，特別是 有高血壓、糖尿病或過去曾罹患冠狀動脈疾病者，如能早期診斷，早 期治療可以減低死亡率或發生心血管疾病的危險性。小孩子常在腳 跟、膝、手腕出現黃色瘤才會被診斷，有時會合併角膜弓 (cornealarcus)或動脈硬化。 目前已知道和調控膽固醇直接相關基因有四個: 第一個: 低密度脂蛋白膽固醇接受器基因(Low density lipoprotein receptor gene,LDL-R gene) 第二個: 表面脂蛋白B-100基因(Apolipoprotein B-100 gene,Apo B-100 gene) 第三個: PCSK-9基因(Proprotein convertase subtili)sin/kexin type 9 gene,PCSK9 gene)。 第四個: 低密度脂蛋白膽固醇受體銜接蛋白(LDL receptor adaptor protein-1, LDLRAP1 gene)1。 • 全球FH的流行人數約為1000萬人。大部分人口研究中，雜合子FH的發病率約為 1:500，但不是所有患者均會表現出症狀。 • LDLR突變在人群中很常見，大概是是因為一種稱為「奠基者效應」的遺傳現象導致 的，這種現象發現於有一人或是數人為突變載體的一小部分人中。南非荷蘭人、法 國加拿大人、黎巴嫩人、基督教徒和芬蘭 人的FH致病基因的突變率較高，使得FH在 這些人群中格外流行。 •最常見的突變位置是低密度脂蛋白膽固醇接受器基因，超過九成以上的 FH 病人皆 為此基因突變，目前可以知道可引起人類 LDL-R 基因功能異常的突變種類已超過 1700種以上，大部分為簡單、單一定點突變，少部分為大片段 DNA 的刪除或插入 式突變。LDL-R 位於肝細胞膜的表面，其功能是可結合血液循環中的 LDL-C 粒 子，並將其帶入肝細胞內，進一步地代謝分解掉 LDL-C，這是調控血中膽固醇濃度 的主要途徑。當發生突變後，肝細胞表面將會 減少具正常功能的 LDL-R，其清血液