免疫治疗在肿瘤治疗中的作用探讨.doc

免疫治疗在肿瘤治疗中的作用探讨 Bernard A. Fox 　　来自美国SITC前主席、波特兰医学中心的Bernard A. Fox教授作了《肿瘤免疫治疗的现状和未来挑战》的主题报告。 　　肿瘤免疫治疗现状 　　免疫治疗及其对肿瘤的作用肿瘤免疫治疗包括调整肿瘤宿主免疫系统和（或）利用免疫系统细胞因子来进行肿瘤治疗的方法。免疫系统在预防肿瘤方面至少起以下几种作用：①保护宿主免于病毒感染，抑制病毒诱导的肿瘤的发生；②通过清除致病原和抑制炎症反应来阻止有利于肿瘤发生的炎症环境的建立；③由于新生的肿瘤细胞通常共表达能活化天然免疫细胞上受体的配体和肿瘤抗原，因此免疫系统能清除肿瘤细胞。 　　免疫治疗相关探索目前，对获得性免疫反应在控制肿瘤生长和复发中的作用还有争议。Galon 和他的同事通过基因表达谱和原位免疫组化染色技术，发现结直肠癌标本中的免疫学数据（肿瘤浸润性免疫细胞的类型、密度以及位置）较传统的组织病理学分期方法能更好地预测患者预后。肿瘤中心和边缘CD3阳性T淋巴细胞高表达者的预后优于低表达者，而同时高表达CD45RO（T细胞标志物）患者的预后更是明显优于同时伴CD45RO低表达的患者。因此，肿瘤浸润性免疫细胞的原位分析可能对于结直肠癌和其他恶性肿瘤而言都是一个良好的预后工具。 　　Galon 等分析了来自另外两个独立队列研究的599例Ⅰ～Ⅳ期结直肠癌患者，通过比较免疫学标准和传统美国癌症联合会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）分期系统的预后价值，研究其与肿瘤分期和复发的关系。结果发现，原发肿瘤的生长、转移、扩散与肿瘤内免疫T 细胞密度的降低有关。在Tis/T1期肿瘤中，60%存在高密度的CD8细胞毒性T淋巴细胞浸润，而不存在低密度的CD8细胞毒性T淋巴细胞浸润。在无复发患者中，CD8细胞浸润的密度与肿瘤T分期呈负相关，CD8细胞浸润越多，T分期越早。COX多变量回归模型提示，免疫参数较基于组织病理学的肿瘤分期在患者复发和总生存（OS）预测方面更有优势。 　　同样，研究者在小细胞肺癌、子宫内膜癌、胆管癌、食道癌、胰腺癌和肝癌中都发现，CD8阳性T细胞的肿瘤组织浸润增加与预后良好相关。因此，免疫系统在阻止肿瘤转移方面起重要作用。我们对免疫标记阴性的患者需要给予更加侵袭性的治疗，需要采取诱导抗肿瘤免疫的策略。 　　肿瘤免疫治疗当前面临的挑战 　　·缺乏评价肿瘤免疫治疗临床疗效的明确生物学标志物； 　　·当前的动物模型不足以预测肿瘤免疫治疗的疗效； 　　·肿瘤生物学和免疫学的复杂性； 　　·能与免疫治疗联合的药物非常有限； 　　·用于此类转化性研究的资金有限； 　　·开展临床试验等待获批的时间偏长； 　　·传统的临床反应标准没有考虑细胞毒性药物和免疫治疗反应方式的不同； 　　·缺乏致力于肿瘤免疫治疗的转化性研究的科学家和临床医师的团队； 　　·推动该领域发展的信息交流不足。 　　来自CAHON的刘克博士讲述了美国食品和药品管理局（FDA）对肿瘤免疫治疗的管理。 　　美国FDA将肿瘤免疫治疗分为抗体、细胞因子，肿瘤疫苗、细胞治疗、基因治疗及相关检测方法3类，并由不同部门具体负责管理。刘博士重点讲述了治疗性肿瘤疫苗的试验及未来的挑战。 　　治疗性肿瘤疫苗试验相关问题 　　当开展治疗性肿瘤疫苗的临床试验时，我们需要考虑的问题包括试验人群的选择，监测免疫反应，寻找可评价疗效的生物学标志物，探索用来激活免疫反应的佐剂，多价抗原疫苗的研究，肿瘤疫苗输注后短时间内疾病进展问题的处理，以及同期和后续的治疗等。 　　首先，有关试验人群的选择，我们是选择转移性疾病患者还是无明显病灶的患者？选择转移性患者的优势包括招募时间短、试验周期短、样本量小、能进行肿瘤反应的评价；而劣势则包括之前接受过多种治疗、由于既往的治疗患者免疫功能不全、由于疾病进展快速可能来不及评价疗效。选择无明显病灶患者的优势包括既往治疗少、免疫状态完全、在疾病进展前有足够的时间评价治疗的效果；劣势则包括试验周期长、样本量大、试验终点的设计有挑战性。 　　其次，对于肿瘤疫苗输注后短时间内疾病进展问题的处理，一般建议，由于这种情况往往是“假性”进展，如果满足其他所有试验标准，没有剂量限制性毒性的发生，患者无体能状态的恶化，就应该继续进行肿瘤疫苗的治疗，但应注意延迟的疗效评价。 　　肿瘤疫苗发展面临的挑战 　　·产品生产制备困难，尤其是自体来源的产品； 　　·缺乏具有预测作用的临床前有效性模型； 　　·免疫功能不全的肿瘤患者可能不是好的试验人群； 　　·肿瘤疫苗代谢不遵循标准的药代动力学； 　　·患者选择和终点确定必须谨慎考虑； 　　·不同产品作用机制不同，在早期、晚期疾病的临床试验中需要有不同的考虑； 　　·优化生物学剂量和最大耐受剂量； 　　·需要考虑特殊的毒性反应谱和毒性反应监测