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质量系统 GMP 实施指南 4 变更管理 4 变更管理 【背景介绍】 药品生产在很多方面是依赖稳定、一致和持续的可控的状态以确保产品的质量、安全性 和有效性的。例如：企业建立标准的操作规程和对人员进行有效的培训是为了确保所有操作 是以可控的方式进行的；对生产过程进行验证是为了证明工艺是可控的并且能持续稳定的生 产出符合预定质量标准的产品的；对所用的设备进行确认是为了确保它能始终如一地正常运 行。一旦所建立起来的规程、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的担心。 但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的评估，尽量降低风险，实施有效的变更 管理，这些顾虑是可以消除的。 世界各国药政机构和重要的国际组织已经意识到变更是不可避免的，而变更管理是保持 高质量产品的关键。因而国际上主要的 GMP 法规或指南均对变更管理给与高度关注并作了 相应的规定。ICH 于 2008 年发布了三个重要的文件，即 Q8 药物开发、Q9 质量风险管理和 Q10 制药质量体系。其中 Q10 谈到了制药质量体系的 4 个重要的要素，其中之一便是变更 管理。这一文件可以说是对 GMP 法规的重要补充，对制药行业提出了更高要求。 欧盟药品管理局（EMEA）在其官方网站上发布了针对欧盟GMP 第一章与第二章的修 订征求意见稿，在修订稿中明确表示即将使 ICH 发布的 Q10“制药质量体系”指南成为欧盟 GMP 的第 21 附件，同时在这个修订征求意见稿中，将 Q10 的理念分别整合到了欧盟 GMP 第一部分的第一章与第二章中。这也是欧盟 GMP 在引入 Q9 质量风险管理后的又一次重大 修订。这一修订说明欧盟将药品生产质量管理的理念从质量保证管理上升到了质量体系管理； 美国 FDA 对于变更控制系统亦给予高度关注，并将其作为 GMP 审计的重要内容。FDA 正在修订 GMP 法规关于已批准的 NDA 和 ANDA 变更的规定，并希望朝着“基于管理的法 规”的目标迈进。这将为生产企业提供更大的灵活性和自由度但同时强调每个生产者自身应 具备有效的变更控制系统。 【法规要求】 各种 GMP 法规和指南对变更管理规定的详略程度、侧重点有所不同。下表比较了世界 上主要 GMP 和指南在变更管理规定上的异同点。以中国最新 2010 版 GMP 为主线，对比其 他各主要法规，存在不同或比国内法规要求更严格的，则总结性地列出，内容基本一致的， 仅保留法规条目号。 251 4 变更管理 质量系统 GMP 实施指南 表 4-1 各主要 GMP 法规和指南对变更管理规定的对比表 内容 2010 版中国 GMP 美国 GMP 欧盟/ 澳大利亚 GMP 加拿大 GMP 指 ICHQ7 ICHQ10 南 Annex 15 Glossary 变更控制是由适当学科的合 格代表对可能影响厂房、系 统、设备或工艺的验证状态 变更 的变更提议或实际的变更进 定义 行审核的一个正式系统。其 目的是为了使系统维持在验 证状态而确定需要采取的行 动并对其进行记录。 第二百四十九条 应建立 操作规程规