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军医进修学院研究生学位论文原创性声明秉承我院“敬业、勤奋、求实、创新”的学风，本人声明：所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡献的个人或集体，均已在文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：日期：指导教师签名：日期：军医进修学院研究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为军医进修学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有关部门或机构送交论文原件、复印件及电子版本，可以采用影印、缩印、扫描或其他手段保存论文以供被查阅和借阅。学院可以公布学位论文的全部或部分内容（保密内容除外）。论文作者签名：日期：指导教师签名：日期：目录中英文缩略词表1中文摘要3英文摘要5第一部分增龄对大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌的影响7前言7材料和方法8结果14讨论17小结19参考文献20第二部分增龄对大鼠胰岛β细胞增殖、凋亡和自噬的影响22前言22材料和方法24结果32讨论38小结41参考文献42第三部分AnnexinI 调控胰岛β细胞增殖和自噬的机制研究49前言49一、增龄过程中大鼠胰岛Annexin 1的表达变化51材料和方法51结果52二、Annexin 1 调控胰岛β 细胞增殖的机制研究53材料和方法53结果60 三、AnnexinI调控胰岛β细胞自噬的研究73 材料和方法73结果76讨论78小结81参考文献82全文总结87综述一88综述二95攻读学位期间发表文章105致谢106中英文缩略词表缩略语英文全称中文全称Anxa1AUCAnnexin1Areaundercurve膜联蛋白A1曲线下面积TNF-αCDKtumorneciosisfactor-αcyclin-dependentkinase肿瘤坏死因子细胞周期相关激酶FBGfastingbloodglucose空腹血糖GSIRGlucose-stimulatedinsulinrelease葡萄糖刺激的胰岛素释放FINSFastingInsulin空腹胰岛素IRInsulinresistance胰岛素抵抗NaClsodiumchloride氯化钠NCnitrocellulose硝酸纤维素NOnitricoxide一氧化氮NSNormalsaline生理盐水ODopticaldensity光密度OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验PAGEpolyacrylamidegelelectrophoresis聚丙烯酰胺凝胶电泳PI3Kphosphatidylinositol3-kinase磷脂酰肌醇-3-激酶TUNELterminal deoxynucleotidyl transferase-mediateddUTPnickendlabeling末端脱氧核苷酰基转移酶介导性dUTP 切口末端标记AtgAutophagy-relatedgene自噬相关基因CMAChaperone-mediatedautophagy分子伴侣介导的自噬DNPH2,4-Dinitrophenylhydrazine2,4-二硝基苯肼SQSTM1sequestosome1protein泛肽结合蛋白1PGE2prostaglandinE2前列腺素E2HGFhepatocytegrowthfactor肝细胞生长因子EGFepidermalgrowthfactor表皮生长因子FPRformyl-peptide-receptor甲酰基肽受体PLA2phosphatidaseA2磷脂酶A2IAPPIsletamyloidpolypeptide胰岛淀粉样多肽PDX1pancreaticandduodenalhomeobox1胰岛、十二指肠同源框Annexin 1 对增龄相关胰岛β 细胞增殖与自噬功能的影响及机制探讨中文摘要本文以不同月龄组Wistar大鼠作为动物增龄模型，观察增龄过程中胰岛β细胞功能的变化以及胰岛β细胞增殖、凋亡、自噬、Annexin1蛋白表达的差异。在体内实验结果的基础上，体外通过抑制及增强MIN6细胞内Annexin1蛋白的表达，探讨Annexin1对增龄相关的胰岛β细胞增殖、凋亡及自噬功能的影响及相关机制。第一部分增龄对大鼠胰岛β细胞胰岛素分泌的影响研究对象选取4月龄、14月龄和24月龄的雄性wistar大鼠，分别代表青年组、中年组和老年组。观察三组大鼠胰岛的衰老指标和胰岛β细胞功能的变化。结果：①衰老指标：大鼠胰岛内衰老相关蛋白p16的表达随大鼠月龄增加而增多