第八章线粒体疾病.pptVIP

线粒体（mitochondria） 1894年发现线粒体。 细胞呼吸中氧化还原反应在线粒体中进行，并在此过程中产生大量的能量供生命活动?细胞能量代谢中心。 1963年Nass首次在鸡卵细胞发现线粒体中存在DNA，Schatz于同年分离到完整的线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）。 1988年Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病（遗传性视神经病之间关系的研究后，明确提出线粒体DNA突变可引起人类疾病。 人线粒体的结构 每个线粒体可含2－10条DNA链，单个细胞内可存在多个线粒体。 线粒体的核糖体与原核生物相似，对一些抗生素敏感， 线粒体可能是细胞内处于共生状态的微生物独立进化而来 mtDNA的几个特点有助于解释其致病机理： mtDNA半自主复制，没有内含子； mtDNA所用的遗传密码与核基因通用密码存在差异。 mtDNA为母系遗传； mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离； mtDNA具有阈值效应； 暴露于氧化磷酸化所产生的氧自由基中,突变发生风险较核DNA大10－20倍。 基因多态性—基因突变在人群中的一种表现形式 多态性（polymorphism）:群体中同一基因座上有两个或两个以上的等位基因同时存在。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）:人类基因组序列中最常见的变异形式是SNP，这种多态包括单个碱基的替换、单个碱基的插入和缺失（后两者主要在非表达序列）。 分析mtDNA 取自5个地理区域（Africa、Asia、Australia、New Guinea、Europe）的147人； 使用12种不同的限制性内切酶消化； 通过RFLP分析mtDNA的限制性酶谱； 共获得133种限制性酶谱型； 通过mtDNA的演化，分析人类的起源。 Leber遗传性视神经病（ Leber hereditary optic neuropathy, LHON） LHON是人类母系遗传病的代表。以急性或亚急性眼球后神经炎，导致双侧视神经萎缩和大片中心暗点而突然丧失视力为特征，同时伴色觉障碍。 发病高峰年龄20－30岁，但任何年龄均可发病。急性发作后视力可进一步衰退，但通常可维持0.02－0.5。 无特殊并发症，有些家系出现其它神经异常，如智力障碍。 1988年Wallace等确认线粒体呼吸链复合物遗传性异常是LHON的病因。 Leber遗传性视神经病（LHON）的遗传异质性 在编码线粒体呼吸链蛋白（多肽）的线粒体基因中，至少有18种错义突变直接和间接地导致LHON表型出现。 LHON分为两种类型： （1）单一突变导致LHON表型 （2）需要2次突变或其它变异才能产生临床表型 第一种类型中，90％以上病例存在有下列突变之一：MTND1*LHON3460A、MTND4*LHON11778A、MTND6*LHON14484C， LHON家族中存在同质性和异质性，而异质性LHON中突变线粒体DNA的阈值水平? 70%。 Kearns-Sayre Syndrome，KSS 特征性症状：眼外肌麻痹、视网膜变性、心传导阻滞、脑脊液蛋白含量增高。 患者临床表现可有：虚弱、乳酸酸中度、听力丧失、痴呆、个头矮小等 发病年龄一般20岁，大多数病人在确诊几年后死亡。 病因学基础：线粒体DNA 大片段缺失和复制（重复），缺失多大于1000bp。 约1/3的Kearns-Sayre病例与线粒体存在4977bp大小的DNA缺失有关 Kearns-Sayre Syndrome KSS的病情严重程度依赖于异质性的程度和突变线粒体的组织分布。当肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时，可发生所有KSS 的临床特征。 在异质性处于较低水平时，进行性眼外肌麻痹是主要症状。 当突变线粒体基因组在造血干细胞中大量存在时就会出现造血功能障碍，血细胞不能利用铁进行血红蛋白的合成，引起致命性的贫血—缺铁性贫血。 机制：突变线粒体DNA在某组织中高比例出现时，部分基因，包括tRNA的丧失，能量产生急剧下降，使组织功能出现障碍。 线粒体碱基替换疾病的命名 例：MTTK *MERRF8344G 包含三个部分： 1. MTTK: MT，指线粒体；T, 代表转运RNA; K，表示赖氨酸 2. MERRF：描述疾病临床特征的字母缩略词 3. 8344G：表示碱基改变的位置 疾病编号MIM---- ：Mendelian Inheritance in Man mtDNA突变与非综合征型耳聋 核基因突变引起的线粒体疾病 大量的参与线粒体功能活动的蛋白质是由核基因编码。 如，氧化磷酸化过程：≧69基