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有机小分子催化剂在不对称合成中的应用 6.3 双金属催化剂 6.4 手性?-酮亚胺催化剂 * 教 师：郭 炜 职 称：教 授，博士生导师 专 业：有机化学 单 位：山西大学化学化工学院 自用1966年第一个手性金属配合物催化剂被成功用于不对称反应至今，不对称催化研究迄今已有40年的历史。2001年，Nobel化学奖授予了在该领域做出突出贡献的三位化学家Knowles, Noyori和Sharpless，标志着不对称催化研究已取得了令人瞩目的成就。 不对称催化的关键在于手性催化剂。到目前为止，人们对手性过渡金属催化剂的研究最为深入，其应用也最为广泛。但手性过渡金属催化剂也存在一些缺点，如催化剂造价昂贵、反应条件苛刻、产生环境污染和催化剂不易回收等。 酶是人们熟悉的另一类手性催化剂，催化活性高、反应立体专一是其最显著的特点。但由于酶的底物专一性太强，催化应用的范围很窄，而且酶的稳定性差，产物的分离与纯化也有一定的困难，加之某些酶需要辅酶或培养基，使酶的应用受到很大的限制。 第一章、简 介 与手性过渡金属催化剂及酶相比，最近几年发展起来的手性有机小分子催化剂有着自己独特的优势，如不含过渡金属、容易制备、价格低廉、反应条件温和、稳定性强、对环境友好等，因此，对该催化剂的研究越来越受到科学家的瞩目。 对该类催化剂的研究近年来才得到化学家的重视，并很快有机化学的热点和前沿，但其渊源可追溯到20世纪70年代。早在1971年Wiechert就首次报道了L-Proline可以催化分子内不对称羟醛缩合，1974年该反应被Hajos等优化，ee值高达94%。然而，此后该类型的催化剂没有引起人们的重视。 直到2000年，美国Scripps研究所的List等发现，L-Proline也能催化分子间的Aldol反应，并得到了良好的收率和选择性。此后，有机小分子催化剂开始得到各国化学家的重视，并在短短几年时间内便成为不对称催化研究领域内的一个热点。 1、 L-Proline及其类似物催化剂 L-Proline是最早发现的不对称有机小分子催化剂，其结构简单，价格低廉，研究的也最为深入。迄今，L-Proline已被发现能够催化许多反应，并且大部分反应能够得到理想的收率和立体选择性。所催化的反应如下所示： 1.1 直接Aldol反应 第二章、常见的小分子催化剂 1.2 不对称Mannich反应 1.3 不对称Michael反应 1.4 不对称?-胺氧化反应 JACS 2003, 125, 10808 1.5 羰基的直接?-胺化反应 1.6 Baylis-Hillman反应 1.7 醛的分子内?-烷基化反应 1.8 L-Proline类似物催化丙酮和对硝基苯甲醛的Aldol反应 L-Proline催化机理 过渡态 2、 L-Proline衍生物作为催化剂 尽管L-Proline的不对称催化反应取得了巨大的成功，但在某些方面还存在局限性，如其溶解性低、催化剂负载量大、有限的催化反应类型和底物范围。这些促进了科学家对L-Proline进行修饰，希望设计出高活性、高立体选择性、使用范围更广泛的催化剂。 2.1 酰胺类催化剂 2.2 二胺类催化剂 除酰胺体系外，L-Proline衍生的二胺-质子酸体系也是一大类基于对L-Proline羧基进行改造所得到的催化剂。二胺中的胺（多为三级胺）被外加质子酸质子化后，起到了与L-Proline羧基类似的作用：一方面加速烯胺中间体的形成，另一方面通过氢键作用来稳定过渡态。 催化机理 2.3 小肽催化剂 基于L-Proline结构，2003年Reymond等首次报道了N-末端小肽催化的不对称Aldol反应，同年，List等也报道了一系列肽催化的不对称直接Aldol反应。上述工作为催化剂的设计提供了新颖的思路。 3、 MacMillan催化剂 2000年，MacMillan等首次报道了衍生于苯丙氨酸的手性咪唑啉酮能高对映选择性的催化环戊二烯和不饱和醛发生的Diels-Alder反应。 4、手性联二萘酚有机磷酸催化剂 2004年，Akiyama和Terada分别在Angew和JACS上，独立地报道了一类新的手性路易斯酸催化剂—手性有机磷酸，从而引起了科学家的兴趣。该类催化剂有三个特点：一是其强的酸性；二是其路易斯碱性，这两个特点使该催化剂具有路易斯酸碱特征，可以同时激活亲核和亲电反应基质；三是分子上手性的联二萘酚单元保证了不对称的传递。 Angew. 2004, 43, 1566.; JACS, 2004, 126, 5356. 4.1 催化Mannich-type 反应 4.2 催化I