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Mannich反应研究进展 【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。Mannich 反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。介绍了它们在药物合成中的应用进展。 【关键词】　Mannich 反应 Mannich碱 活性氢缩合 胺甲基化 药物合成及应用 【正文】 一 Mannich反应概述 Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。这一缩合反应称为Mannich 反应。生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。例如： 反应历程如下： 反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。 亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。 （三）.N-Mannich反应 N—杂环化合物的N—甲基化反应是Mannich反应的重要组成部分。在应用　N-Mannich反应合成的班蝥素类似物和饶丹宁衍生物中，有些化合物具抗癌活性。饶丹宁分子中活泼亚甲基及酰亚胺两个部位均可进行Mannich反应，提供新的结构类型的化合物 。研究以饶丹宁作为抗癌药物载体，将有关活性基团引入，以提高对癌细胞的选择性具有相当价值。 斑蝥是我国民间中草药，有治疗恶性肿瘤方面的报道 。从斑蝥体内提取的斑蝥素，对治疗小鼠的肝水肝癌或原发性肝癌株有一定的抑制作用 。刘纪云等研制了一些斑蝥酰亚胺和 甲基斑蝥酰亚胺衍生物，药理试验证 明具一定的抗癌性，推荐的羟基斑蝥亚胺 已作临床试用 。斑蝥素的毒性较大，合成很复杂。程石泉等合成了与斑蝥素类似的物质去 甲基斑蝥素及其亚胺，并以它们作载体成功地在结构中引进了麻黄碱、硫代氨基脲、氨基脲及其第一胺和第二胺等，制得了纯品。 紫杉醇是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，活性强。作为广谱抗癌新药，紫杉醇现已在40多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。紫杉醇分子是由母核四环双萜“骨架”——10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ和C-13活性侧链两部分缩合而成的。C-13侧链是紫杉醇半合成的关键中间体，也是紫杉醇的抗癌活性部分。根据国外文献报道，紫杉醇C-13侧链合成目前已有多种方法,其中之一为Mannich类反应法，如Yamamoto采用在BINOL-硼存在下的Mannich反应提供了一条高产率的侧链合成途径 。紫杉醇的合成可谓是20 世纪最后10年中对有机合成的重大挑战，其对保护红豆杉植物物种及资源、扩大肿瘤临床的应用，降低治疗费用等，都具有极为重要的社会意义和巨大的经济效益。 Mannich反应是伴随着人工合成药物的发展而发展的，同时又对医药合成 以巨大的推动。随着研究的不断深入，其反应的应用几乎深入到人类生活资料生产的各个领域。深入研究和扩大Mannich反应仍是现今研究的重要课题之一。 四．催化剂方面的研究（三氟甲磺酸镱催化的 Mannich 反应） Mannich 反应是合成含氮化合物的重要有机反应类型。人们对Mannich 反应的浓厚的研究兴趣源于其产物不仅在药物、农药、染料、涂料、炸药等方面有着广泛的应用,而且是合成天然产物中生理活性分子的重要中间体。合成Mannich 碱的方法长期以来备受关注，反应从起初的间接合成法发展到二组分法,即用亲电试剂前体(如亚胺)与稳定的亲核试剂前体(如烯醇, 烯醇醚, 烯胺等)反应得到产物。近年来，由醛，胺和酮为起始物三组分“一锅化”一步生成 Mannich 碱的反应愈来愈受到人们的重视