黏膜免疫在抗流行性感冒病毒感染的作用.docVIP

黏膜免疫在抗流行性感冒病毒感染的作用 皮肤、黏膜组织是人体免疫系统抵御病原微生物的第一道屏障。机体的黏膜组织总面积远大于体表皮肤，并且与体内广泛分布的淋巴组织紧密相连。病原体进入机体引起的感染90%以上与黏膜有关。由于呼吸道、消化道和泌尿生殖道等器官黏膜与外界相通，因此其具有感染病原微生物的高风险。如呼吸道黏膜不仅是流感病毒感染的发生部位，同时也是免疫防御的作用部位。黏膜上皮细胞层覆盖在这些器官的表面，并且构成了一个防止有害、非自身物质入侵的的物理和免疫障碍。此外，大多数黏膜相关器官，除了下呼吸道（即肺部）外都具有“常住菌”，可与机体创建一个互惠互利的环境。因此，黏膜不仅要区分有益和有害物质，而且还要区分“常住菌”和致病菌；保护有利的物质或常驻菌需要，选择地排除有害物质或有害的病原生物。这一机制就是由黏膜免疫系统（MIS）控制的。尽管近十几年来，人们对抗病毒黏膜免疫系统有了一定的认识，但是仍有很多重要的问题值得探究。因此本文以流感病毒侵入呼吸道黏膜进行探讨，侧重分析黏膜局部免疫在呼吸道控制流感病毒感染的功能。 流行性感冒病毒 流行性感冒病毒（Influenzavirus），属于正黏病毒科，有包膜的一种RNA病毒，可引起人类及动物感染。流感病毒分为三型，即甲（A）型流感病毒，乙（B）型流感病毒和及丙（C）型流感病毒。流感病毒的基因组由7个（C型病毒）或8个（A、B型）片段的单股负链RNA构成，每个RNA节段的两端都含有相对保守的非编码序列。流感病毒A型又分许多亚型，目前发现流感病毒包膜上的两个刺突蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）易发生变异，其中血凝素（HA）有15个亚型，而神经氨酸酶（NA）有9个亚型，因此甲型流感病毒具有高度变异性，其引发的感染常呈突发性且传播迅速，通常可造成大流行。如在2009年爆发流行的甲型H1N1流感，最先从美国和墨西哥流行，继而造成全球的大流行，威胁并影响到全世界人民的健康及生活质量[3]。乙型流感病毒一般仅感染人类，其流行趋势为散发或小范围流行。而丙型流感病毒致病性较弱，通常仅感染儿童，多为散发，一般不流行。 流感病毒以复制方式进行增殖，包括吸附、穿入、脱壳、生物合成、组装成熟和释放等步骤。流感病毒侵入黏膜上皮细胞依赖于血凝素的凝集素位点与上皮细胞表面的唾液酸的结合，完成吸附步骤，当HA介导病毒包膜与细胞膜的结合，介导病毒衣壳释放进入胞质。在病毒复制过程中，流感病毒表面的HA蛋白首先以前体HA0形式合成，然后经宿主蛋白酶作用水解为二硫键连接的HA1和HA2，才能发挥膜融合的功能。当流感病毒感染宿主细胞时，通过其血凝素（HA1）识别并结合宿主细胞膜表面多糖受体，诱导细胞膜内陷，包裹病毒颗粒形成囊泡，在M2离子通道的作用下，使囊泡内的pH下降，进而引发血凝素（HA2）结构变化，其其N端融合肽（Fusionpeptide，FP）发生移位，进而嵌入到靶细胞膜上，最终介导病毒包膜与靶细胞膜融合，启动病毒在细胞内的复制过程。神经氨酸酶（NA）的活性位点在A、B型流感病毒中都由相同的11个氨基酸残基排列而成。神经氨酸酶是同源四聚体，抗原结构较易发生变异，具有酶活性，可水解唾液酸。因此，在抗甲型流感病毒的药物研究中，它被视为新的药物勒点。神经氨酸酶的存在有利于新装配而成的成熟病毒释放，使得甲型流感病毒病毒能够继续感染其他宿主细胞。基质蛋白抗原性较稳定，是流感病毒中含量最丰富的蛋白质，介于核蛋白与病毒包膜之间，基质蛋白在维持病毒形态和强化病毒包膜结构方面发挥重要作用。另外，还参与协助子代病毒粒子的装配以及调控病毒多聚酶活性。 黏膜免疫在流行性感冒病毒感染中作用 1呼吸道解剖独特性及气道物理屏障功能 哺乳动物的呼吸道系统主要分为上部（从鼻腔和口腔的喉部）和下部（气管和肺）系统。两个气室由声门环境隔开，健康人的下呼吸道基本上是无菌的。因此，一旦微生物定植于下呼吸道和生长在那里，可导致肺炎发生。与此相反，上呼吸道的入口为吸入环境空气中的氧，这部分系统的黏膜表面可接触机会性微生物（如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）和病原微生物（如白喉棒状杆菌和流感病毒），也可接触外环境中的物质，如各种化学物质（如烟雾）和过敏原（如花粉和屋尘）等。呼吸道上皮细胞完整屏障的结构和功能基础分别是细胞间的紧密连接结构和上皮细胞正常的修复功能。由E-钙粘蛋白与闭锁蛋白oc-cludin与胞浆中ZO蛋白结合形成紧密连接，可以阻止吸入的病原微生物或过敏原等大分子物质通过细胞间隙进入体内。上皮细胞具有发达的纤毛和粘蛋白（MUC）。粘蛋白不是均质蛋白质，而是一个家族，由分泌的糖蛋白（MUC5AC和MUC5B等）和膜表面可以作为细胞受体（MUC1、MUC4M