遗传学-中国医科大学.PPT

肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasm）。 肿瘤分为：良性和恶性肿瘤 恶性肿瘤 85%为癌(carcinoma) 2%为肉瘤(sarcoma) 5%为淋巴瘤(lymphoma) 3%为白血病(leukemia) 肿瘤遗传学（Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法，从遗传 方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传 学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关 系，从而探讨肿瘤防治新途径的一门多学科 渗透的新兴学科。 肿瘤的发生是多因素、多基因、多阶段、多途径的 二、肿瘤发生的遗传因素 1 家族聚集性 癌家族（Cancer family） 一个家系在几代中多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。 特点： 1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。 代表性的癌家族综合征： 如： Lynch癌家族综合征 Li-Fraumeni综合征 Lynch癌家族综合征部分系谱图（引自：李璞，医学遗传学，2000） 经几十年研究调查：该家族7代的842名成员，有95名患癌，同一患者可以有不同器官的癌。所患的癌以结肠癌为主，子宫内膜癌比较常见，还有胃癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌等。 4、遗传性癌前病变 肿瘤细胞染色体大多数为非整倍体，实体瘤染色体数目多在二倍体左右，或在三、四倍体之间； 胸、腹水中转移的癌细胞染色体数目变化较大，可见到六倍体、八倍体等。 但是，染色体数目变化较小的癌细胞并不意味其恶性度低。 1） Ph 染色体 1960年首先在美国费城的慢性粒细胞白血病（CML）患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph染色体。 原因： t（9；22）（q34；q11）易位 结果导致9q+和22q-（ Ph） 四 肿瘤的分子基础 癌基因和肿瘤抑制基因 2 ）癌基因的功能分类 依其编码产物（分布于细胞的不同部位）功能分 类： 1 生长因子： sis 、PDGF等 2 生长因子受体： erbB1，EGFR等 3 信号传递因子：src、Ras等 4 核转录因子： myc， fos， jun等。 5 细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子 3）原癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基 因表达或过表达,从而使细胞癌变,一般分为4类: 1）基因扩增： 原癌基因的DNA序列扩增使其拷贝数大量增加， 从而激活并导致细胞恶性转化。 在儿童较常见的一种神经母细胞瘤中可以见到N-MYC基因特征性的扩增，且N-MYC基因的扩增与预后不良有关。 2）启动子插入： 原癌基因附近被插入一个强大的启动子，如逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）时，可被激活。 3）点突变：原癌基因中由于单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使原癌基因激活。K-ras N-ras， H-ras，12、13、61 密码子突变 4）染色体易位或重排：染色体易位与重排导致原癌基因在染色体上的位置发生改变，使其易位到一个强大的启动子、增强子或转录调节元件附近而表达增强，或由于易位与其他基因形成融合基因，因而被激活。 2 肿瘤抑制基因 （Tumor Suppressor Gene ，TSG） 正常细胞中存在的一类调节细胞生长、增殖和分化，具有抑制肿瘤细胞增殖作用的基因。 目前已发现30多种TSG，如RB1，p53，P16，p21,p27, APC，VHL ,WT1，MCC，DCC，BRCA1，BRCA2等 。 2.二次打击学说1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次打击学说(two hits theory)： 恶性肿瘤的发生需经两次或两次以上的突变。遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个体细胞均带有一个突变，成为突变的杂合子。 癌的遗传事件不是单一而是多途径如基因突变、DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。 —— 癌是多途径机制 癌的发生经历基因多次突变或表观遗传学改变的累积，其发展是一个多阶段的过程。 —— 癌的发生、发展是是多阶段过程 ——早预防、早发现、早治疗 本节主要内容 染色体不稳定综合征的类型 Ph染色体和14q+染色体形