NK细胞及Th细胞因子在母胎界面的免疫调控作用.docVIP

NK细胞及Th细胞因子在母胎界面的免疫调控作用 　　国外医学妇产科学分册1999年第26卷第6期 　　广州暨南大学医学院妇产科（510632）候倩综述曾耀英王自能审校 　　摘要NK细胞在母胎界面的免疫调控作用日益受到人们的重视，在正常妊娠母胎界面分泌的主要细胞因子是 th2型细胞因子，雌、孕激素水平影响 nK细胞的增殖与分化和 th细胞因子的产生。本文就 nK细胞、 th细胞因子与雌、孕激素水平在妊娠期间的免疫调控作用作一综述。 　　关键词： nK细胞Th细胞因子雌激素孕激素 　　母胎界面免疫调控的细胞及分子基础是目前免疫识别的热门课题，也是生殖医学研究的焦点之一。早在50年代，著名的英国学者 peter brian Medawar提出：“胚胎是同种移植物”，认为妊娠期间哺乳动物胚胎与其母体的免疫学关系是同种异基因移植物与其受者的关系。由于两者的类同性，人们猜测母胎界面的免疫反应与同种异基因移植的情况相似，即通过母体 t细胞介导识别胎盘表面的父方同种抗原。然而，近年的研究却表明，胎盘种植的同种识别系统是由自然杀伤（ natural killer,NK）细胞介导的，而不是由 t细胞介导的[1]。 nK细胞产生 th2型细胞因子引起体液免疫反应，从而诱导免疫耐受。因此，研究 nK细胞在母胎界面的免疫调控机制对阐明胎儿的正常生长发育与妊娠失败和妊娠并发症之间的相互关系具有重要意义。 　　正常妊娠与 nK细胞的免疫关系 　　蜕膜是母体和胎儿直接接触的界面，蜕膜中含有大量的淋巴细胞。在哺乳动物和人类，子宫蜕膜中的淋巴细胞以 nK细胞为优势细胞群，它们有突出的胞浆大颗粒，又称为大颗粒淋巴细胞（ large granular lymphocyte,LGL）。它们来源于骨髓，并能低水平地溶解细胞。其表面特异性抗原标记有白细胞分化抗原（ cD）56和 cD16[1]。根据细胞表面抗原表达的不同，将外周血 nK细胞分为三种不同的亚群： cD56+CD16-细胞， cD56+CD16+细胞和 cD56-CD16+细胞。 cD56+CD16-NK细胞是 cD56+CD16+NK细胞的前体细胞， cD56+CD16+NK细胞对恶性肿瘤细胞的细胞毒活性高于 cD56+CD16-NK细胞。而 cD56-CD16+的杀伤活性最强。它们均缺乏成熟 t细胞抗原标记，如 cD3， cD4，或 cD8。但最近证实 cD56+CD16-NK细胞表达 cD3ε、 cD3ξ，但不表达 cD3γ和 cD3δ[2]。体外实验已证实人骨髓基质细胞表达 iL-15转录物，骨髓 cD34+造血干细胞在 iL-15刺激下培养21天可获得 cD3-CD56+NK细胞[3]。外周血 nK细胞能表达 hLAI类分子的受体，即杀伤抑制性受体（ killer inhibitory receptors, KIRs），杀伤活化性受体（ killer activatory receptors, KARs）。目前发现的 kIRs有 cD158a(p58.1),CD158b(p58.2),P140， nKB1(p70)和 cD94/NKG-2A[4]；而 kARs有 p50家族， nKR-P1（ cD161）， cD16， cD69[5]， nKp44和 p46[6]。 　　在人类妊娠早期，占优势的子宫淋巴细胞是含有 cD56颗粒的 nK细胞（ cD56+CD16-），仅10%为 cD16+CD56+。它不同于外周血的 nK细胞（ cD56-CD16+），不表达白细胞介素2受体（ interleukin-2 receptor,IL-2R），其细胞毒性弱于外周血 nK细胞。体外用白细胞介素2（ interleukin-2 ,IL-2）处理蜕膜的 cD3-CD56+CD16-细胞，可诱导 cD16表达，使 nK活性增强。现认为人类正常蜕膜 nK细胞表面含有 kIRs和 kARs且以 kIRs为主，负责传递抑制信号，阻止 nK细胞的活化作用。目前已证实蜕膜 cD56+CD16-NK细胞中的 kIRs有 cD94/NKG-2A， cD158a和 cD158b[7]，以保护胚胎免受母体免疫系统的排斥，使正常妊娠继续。但最近也有报道在蜕膜淋巴细胞中检测到 kARs mRNA[8]。 　　正常妊娠与 th细胞因子关系 　　近10年发现 t辅助1（ th1）和 th2细胞在许多免疫反应中起调控作用。 th1型细胞为细胞介导的炎性反应细胞，它分泌 iL-2、 iFN-γ、 tNF-α、白介素12（ iL-12），参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化、 nK细胞激活等。 th2型细胞为激素介导的体液免疫反应细胞，它分泌 iL-4、 iL-5、 iL-6、 iL-9、 iL-10和 iL-13，并辅助 b细胞产生抗体。另外，表达两