毕业论文--癌症与分子靶向治疗.docVIP

癌症与分子靶向治疗 【关键词】 癌症;靶向治疗 随着分子生物学技术的进展，和对恶性肿瘤发生和发展分子机制的深入研究，癌症靶向治疗已开始在肿瘤的治疗领域发挥着越来越重要的作用。由于靶向治疗药物是针对某种恶性肿瘤组织和细胞所特有的靶点进行攻击，因此检测癌症组织中是否存在靶向药物作用的相应分子靶点，已成为临床医师对癌症患者实施靶向药物治疗的依据。下面就有关癌症靶向检测与靶向治疗的应用及进展情况作一介绍。 　　1 分子靶向治疗的概念 　　最近几年，由于对肿瘤的生物学研究已深入到分子水平[1～5]，各类癌症中基因突变和过表达，抑癌基因失活和丢失，基因转录和蛋白产物异常，信号传导通路异常活化，细胞周期调节失控等诸多方面的因素导致人体细胞凋亡抑制，细胞增殖失控进而形成肿瘤的各个环节已被进行大量的研究和探讨，并寻找出癌症发生和发展过程中涉及到的异常分子作为靶点，设计和研制针对这些已知的特定分子靶点的药物，即分子靶向药物，这些药物与化学治疗有所不同。化学治疗攻击的目标是抑制增殖迅速的肿瘤细胞的DNA合成，也就是通常所说的“细胞毒”作用，对正常细胞也都会有相当程度的不良反应。而分子靶向治疗针对的是细胞癌变过程的基因、受体或转导过程中关键的酶，因此，靶向治疗与化疗的攻击目标是不同的[1,2]。靶向治疗药物因其只作用于有特定靶点的肿瘤细胞，故特异性较强而疗效明显，同时对正常细胞损害相对较小，不良反应更轻微，有着巨大的应用前景。 　　2 分子靶点选择的方法 　　不同恶性肿瘤要依据不同的靶点选择的不同的靶向药物治疗，因此检测癌症组织中是否有靶点的存在是靶向治疗的基础[1]。国内目前检测靶点的工作由大中型医院病理科完成。检测方法有免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH) 、显色原位杂交(CISH)、印迹杂交(Southern blot)、常规PCR和即时荧光PCR等，在众多的先进技术中免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法，在国内已广泛应用。原位杂交的方法由于检测价格昂贵(1500-3000元/例)，技术条件要求高，在国内应用范围有限。其中CISH检测法由于染片和读判的方法与IHC相似，故操作简便国内有多家检测中心和医院使用，其优点在于能够同时显示基因改变和组织学形态，切片可以长期保存。但该方法的准确性和临床意义有待进一步评估。FISH检测法准确性高，重复性好，与疗效相关性好，但因检测设备和费用昂贵等因素此项检测尚未在临床广泛应用[5]。 　　3 常用分子靶点和靶向药物治疗 　　目前临床病理检测和临床肿瘤治疗常用的靶点有以下几种 　　3.1 KIT蛋白(CD117) KIT蛋白属于非受体酪氨酸激酶的一种，绝大多数胃肠间质细胞瘤(GIST)存在kit基因功能获得性突变并表达kit蛋白[6～9]，应用免疫组化方法检测肿瘤组织，CD117阳性反应定位在肿瘤细胞膜或细胞质，阳性的GIST病例用靶向药物甲磺酸伊马替尼治疗有效率近90%，因此对GIST而言检测肿瘤组织中CD117的表达状况并进行靶向治疗已成为必要的诊治手段。但最新的研究结果发现甲磺酸伊马替尼治疗GIST后有部分肿瘤会产生耐药反应，耐药的GIST在基因型上有新的变化，有部分经甲磺酸伊马替尼治疗的GIST患者最终因获得性耐药而发生转移。因此靶向药物治疗GIST后所导致的肿瘤细胞继发性Kit基因突变和产生耐药能力是靶向治疗所面临的新问题。最近报道，一种新的酪氨酸酶抑制剂—苹果酸苏尼替尼的小分子化合物被发现对伊马替尼耐药的GIST有很好的疗效，并已经被作为治疗耐药GIST的二线药物[4]。 　　3.2 EGFR 表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜蛋白，它属于一个包括四种相关蛋白的家族，家族成员系HER1、HER2、HER3和HER4。EGFR即HER1。大多数人类上皮癌是以生长因子受体(GFR)和EGFR家族的功能性活化为标志的[10]，EGFR在癌组织中的过表达与癌细胞获得自发性增殖和失控性生长的能力，促进侵袭和转移并诱导肿瘤组织内新生血管形成有密切关系。因此EGFR最先被提出作为上皮起源的恶性肿瘤的靶点，目前有两类EGFR拮抗剂已经用于临床，这两类药物分别为抗EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼和埃罗替尼)，这些药物在某些国家已获准用于转移性非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞癌和胰腺癌的治疗[10,11]。 　　3.3 VEGF 血管内皮生长因子(VEGF)是促脉管生成因子中最重要的一种，在多种恶性肿瘤的血管生成，肿瘤形成及生长转移中均有重要作用[12]。肿瘤细胞生长迅速而导致的缺血缺氧可刺激VEGF表达增强，促进血管和淋巴管的生长而成为肿瘤的滋养脉管。因此基于血管生成理论的单抗类药物如贝伐单抗和小分子激酶抑制剂如索拉非尼已用于肺癌和卵巢癌等肿