抗血管生成的昨天,今天,明天讲解课件.ppt

Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O 结论 索拉非尼联合XP化疗可以耐受，但在未经选择的晚期胃癌患者中并不比单纯XP化疗更有效 XP化疗失败后使用索拉非尼未显示出疗效 肿瘤组织中pERK和VEGF的表达水平可能对索拉非尼联合XP化疗患者的PFS有一定预测作用 Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O 小结 抗血管生成治疗在胃癌患者二线治疗有效 III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合 主要内容 疗程是关键 探索作用机理 总结 血管生成是肿瘤生长重要机制之一 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键， 以VEGFR2为靶点的治疗策略在部分实体瘤有效，如胃癌 未来研究治疗策略 寻找预测疗效的生物标志物，筛选可能从抗血管生成药物中获益的患者 优化治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗 2011年3月发表于《Cell》杂志上的肿瘤学研究的经典论文，介绍近10年肿瘤学中的热点和进展，提出了肿瘤细胞的十大基本特征：持续的增殖信号；逃避生长抑制；抵抗细胞死亡；无限的复制能力；持续血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症； 细胞能量异常；基因组不稳定和突变。 因此，持续血管生成无疑是肿瘤恶性生长的关键环节之一。 * * 既然谈到抗血管生成，首先提到的是血管生成，血管生成最早发现的是1787年的John Hunter教授，他通过显微镜看到肿瘤周围有非常多的血管，并描述了这一现象。到1800年，一部分德国的病理学家，他发现部分人类的肿瘤是高度血管化的，他发现不只是淋巴瘤，还有肺癌、结直肠癌，甚至是乳腺癌，他都发现了这些肿瘤周围包绕了密度非常丰富的血管，如果把这些血管作横截面切开，可以发现血管的内部存在很多微血管，这与人类的正常组织所不一致的。到1971年，Judah Folkman 教授发表在新英格兰杂志上，首次提出肿瘤生长是血管生成依赖的，之所以称为依赖，就是说如果没有血管生成，肿瘤就不生长，只有血管生成了，肿瘤才会生长。我们知道血管生成是一个动态过程，也就是说他是一扇门，那是什么样的钥匙打开这扇门呢？大概在十几年以后，，Dvorak教授和Ferrara教授他们都一致发现了VEGF（血管内皮生长因子），这一因子刺激了肿瘤的生长。 * VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路。 VEGF 能迅速刺激酪氨酸磷酸化，通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。 VEGFR1 可激活肿瘤的进展和转移。 VEGFR2 可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性，在诱导血管生成等一系列活动中起首要作用。 VEGFR3 为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标记物 * VEGF/VEGFR的靶向治疗策略包括减少有活性的VEGF的游离浓度，破坏VEGFR信号系统。目前主要有单克隆抗体、可溶性受体、小分子TKIs等。 那么上述是个单个试验，如果我们把所有试验结合到一起，它的结果又是怎么样的呢？ 这是一项meta分析，纳入44项已发表的研究，其中包括近4794例胃癌术后的患者。这些研究有个一致性，它们均是研究VEGF与胃癌患者术后总生存率之间的相关性。 * 我们知道胃癌是个特殊的疾病，它在亚裔患者中高发。这篇文章的作者进行亚组分析，他发现与总体患者相比，亚裔患者的HR值增高比非亚裔患者更为明显，HR值达到2.18，也就是说亚裔胃癌患者血管生成的风险更为明显。 * Percentages signify the overall molecular characteristics in the disease: FGFR2 amplification (9%), VEGF/VEGFR overexpression (36–40%), EGFR amplification and overexpression (27–44%), HER?2 amplification and overexpression (7–34%), c-MET amplification (10–15%), kRAS mutation (2–20%), Raf mutation (0–3%), PI3K mutation (4–36%), phospho-Akt expression