药物一致性评价培训课件班讲课要点.docxVIP

仿制药质量和疗效一致性评价工作程序1.1申报流程图：1.2申报时需关注的问题①不符合申报程序：非试点行政区域企业提出上市许可人申请②注册申请表填写问题：填写不完整：漏填上市许可人信息、委托研究机构信息；填写不准确：化学名称、处方、适应症等内容不符合要求；填写不一致：申请表中规格、地址、标准编号、有效期等内容与证明性文件不一致③申报资料问题：资料项目不完整：未按原注册批件要求提交相关资料，未提供相关证明性文件等④邮寄方式错误：补正资料收件人不应是个人，应按相关通知要求填写，同时应清晰注明资料内容⑤注册联系人填写不准确：未能准确填写申报资料联系人，导致电话联系效率低下⑥电子文件提交不及时：对于品种受理后应及时关注品种状态并按要求在申请人之窗提交电子文件1.3相关的文件及指南日期工作文件2016.5总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）2016.5总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告（2016年第105号）2016.6总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知（食药监药化管（2016）77号）2016.8总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号）2017.8总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）?2017.9总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）日期指导原则2016.3普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则2016.3普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则2016.3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016.5人体生物等效性试验豁免指导原则……2017.2临床有效性试验一般考虑的通告2017.2改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评价一般考虑（3个技术指南）2017.4仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见2017.5仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等……仿制药研发关键问题①选择合理的参比制剂临床价值品种：国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况。参比制剂：是否具有完整和充分的安全性、有效性数据。注射剂的选择（征求意见稿）：首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品；在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。②研发遵循质量源于设计（QbD）的理念把被仿产品研究透，分析参比制剂的关键质量属性（CQAs）：如，理化性质、有关物质、溶出度（释放度）、含量、粒度、包封率等，设计试验方案。③对原辅包的要求共同审评：制剂厂是责任主体。共同审评可能引入新的问题：变更来源、原辅包的相关变更。原料药：制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件对原料药的质量进行充分研究与评估，提高质量。在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。辅料：质量应符合要求。包材：相容性。④制剂处方工艺：处方：依据是否充分，特别是早期上市产品；原辅料的相容性。注射剂参考Q1、Q2的要求工艺:关键工艺参数的控制，工艺验证,无菌工艺验证。包材：注射剂的相容性研究。批量：考虑大生产的可行性，口服制剂、特殊制剂的放大效应。常见的主要问题：工艺明显不合理，如能耐终端灭菌的注射液采用F0值小于8的灭菌工艺；过量投料依据不充分；抑菌剂、抗氧剂的使用不当；批量小；关键工艺参数选择不当。⑤质控方面：标准的比较：各国药典、已上市产品质量对比。杂质研究：杂质分析：有关物质方法学研究的基础；结合原料药、处方工艺、相关文献进行分析，采用杂质对照品进行方法学验证。原料药：关注细胞毒杂质、元素杂质，参照ICH指导原则。制剂：重点关注降解产物。与原研产品的对比研究：杂质谱的对比、质量对比。关键质量属性的研究：原料药：晶型、粒度等；制剂：释放度、溶出度、粒径、包封率等。常见的主要问题：标准不完善：杂质研究不全面：没有对可能存在的杂质进行全面的分析和研究；对于超过鉴定限度的杂质没有进行研究；没有与参比制剂的杂质进行比较（杂质水平是否一致、是否有新杂质出现）。关键质量属性研究缺失，如：颗粒剂没有进行粒度的研究；口服混悬剂没有进行沉降体积比的研究。⑥稳定性：考察项目应全面，包括关键质量属性；对于半通透性的包材，关注湿度条件；贮藏条件的选择：结合稳定性研究的结果选择贮藏条件，应与原研产品一致、药典一致。常见主要问题：考察指标设置不合理，未考察重要指标（如异构体、杂质、溶血磷脂等）。放置过程中出现超过鉴定限度的未知杂质，未进行研究。使用过程中