人类疾病的生化和分子遗传学 2.pptxVIP

本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症一、“先天代谢缺陷”概念提出1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域 尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）临床症状新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。推测病因 　 代谢 转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→ 不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏?假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羟化酶　　 酪Aa ↓酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。二、先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。代谢异常机理 Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物 ） A↑ B↑ C↑ D↓ E F 代谢旁路开放二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU白化病糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症 苯丙酮尿症☆发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变临床症状： 本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查苯丙氨酸、酪氨酸代谢黑色素苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺甲状腺素苯丙酮酸尿黑酸苯乙酸 苯乳酸乙酰乙酸白化病Albinism☆发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因OCA1定位：11q14-q21 临床症状： 皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌 白化病 Albinism 半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 #遗传方式：AR#临床表现： 婴儿哺乳后呕吐、腹泻、 对乳类不耐受，继而出现肝硬化、 白内障、智力低下等症状半乳糖血症（Galactosemia）E2E1半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。