抗菌素耐药机制讲课稿5.26 张云辉.pptVIP

抗生素的合理应用 耐药相关名词 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌（MSCNS） 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS） 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA） 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 超广谱β-内酰胺酶（ESBLs） 高产头孢菌素酶（AMPC酶） 碳青霉烯类酶（金属酶及β-内酰胺酶） 细菌耐药性的概念 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 1.固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上,具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。 2.获得耐药性概念 获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。 获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。 细菌耐药性的生化机制 细菌耐药的生化机制包括： 灭活酶的产生 药物作用靶位的改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 改变代谢途径 细菌耐药的主要机制 细菌的耐药机制 一﹑产生灭活酶 是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。产生灭活酶是最多见的耐药机制，可通过细菌的基因突变引起，最主要是从其他细菌通过转化、转导，结合，异位而获得。 1. ?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类,头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种. 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一。 ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌,其中又多见于肠杆菌科细菌。在肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌最为常见。 可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素. 产ESBLs细菌主要在医院内引起感染和流行,其中60%发生在大型医院,特别是教学医院。产ESBLs细菌不仅引起院内暴发流行,还可以向院外传播。 2.氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，对氨基糖苷类抗生素进行修饰使不易与细菌核糖体30S亚基结合，从而失去抗菌作用。 3.氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。 4.红霉素酯化酶： 此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。 细菌的耐药机制 二 药物作用的靶部位发生改变 细菌通过产生诱导酶对抗生素的作用靶位进行化学修饰,或通过基因突变造成靶位变异,使抗菌药物不能与靶位结合或亲和力下降,或产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用，失去杀菌作用,但细菌的生理功能正常。 如:某些革兰阳性菌(如肺炎链球菌)和革兰阴性菌(如淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌)能改变其PBP的结构或出现新的替代途径,使之与?-内酰胺类亲和力降低而导致耐药。肺炎链球菌不产生?-内酰胺酶,PBP发生改变在耐药性形成上具有非常重要的作用。 细菌的耐药机制 三.抗菌药物的渗透障碍(膜通透性下降及生物被膜) 由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变,