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第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocorticosteroidal drugs 【历史】 1.1849，Thomas Addison报告in South London Medical Society—Addison`s disease 2.1912，Cushing报告高皮质内固醇病，后证明系垂体嗜硷性细胞增多症—肾上腺与垂体联系 3.1948，Harris证明下丘脑对垂体调控 4.1949，发现糖皮质激素类对风湿性关节炎作用 5.1952，纯化ACTH 6.1981，确定CRH的结构 * 【分类】 糖皮质类固醇(GlucocorticoidsGCS): cortisol 盐皮质类固醇( Mineralocorticoids MCS): aldosterone 性激素（Sex hormones）: adrostenedione 【构-效关系】P360  共同：C4-5双键，C3酮基，C20羰基。 糖皮质激素：C17-? –OH、C11 O or OH、C1-2 双键。 C1-2 双键加H、C9加氟---作用?。 【激素分泌调节】 CRH—ACTH—Cortisol和糖皮质激素—免疫和炎症调节因子 * 1.盐皮质激素： 醛固酮（aldosterone, ALD)、去氧皮质酮（deoxycorticosterone） 主要参与水盐代谢：保钠排钾→水钠潴留。 受RAAS、交感神经兴奋影响，不受ACTH调节。 2.糖皮质激素（glucocorticoids, GCS) 氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone) 强的松(prednisone)、强的松龙(hydroprednisone, prednisolone)、地塞米松（dexzmethasone） * 【生理作用】 允许作用（Permisive effects）: 1) 广泛而作用小; 2) 增强其他激素和递质作用; 3) 为机体应付严重伤害性刺激所必须。 对机体代谢的影响 1）糖代谢 肝糖原、肌糖原↑，组织摄取GS?使饥饿时血糖↑；甚至尿糖增加→医源性糖尿病 2)蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 → 负氮平衡；尤骨骼肌、淋巴样组织、骨和皮肤。 3)脂肪代谢：促进分解，抑制合成 →脂肪再分布 4)水和电解质代谢：潴钠排钾（弱），Ca++排?，而肠道对Ca++ 摄取?。 * 炎症早期： 减轻毛细血管扩张，减少渗出，使水肿、白细胞浸润吞噬功能下降→红、肿、热、痛症状减轻/消失 炎症晚期： 抑制毛细血管和成纤维母细胞增生→延缓肉芽组织生成→防止粘连及瘢痕形成→减轻后遗症 但同时： 降低机体的防御功能，易诱发感染/感染扩散 影响创面愈合 1.抗炎作用 【药理作用】 * 抗炎原理： GCS + GR →与靶基因启动子序列的GRE/nGRE结合→基因转录增加/减少→影响mRNA合成→影响蛋白质合成→抑制炎症过程的某些环节→抗炎效应。 (1)GCS抑制炎症有关细胞因子基因转录→细胞因子生成减少→细胞因子介导炎症减轻→炎症的红、肿、痛减轻，肉芽组织形成减慢。 (2)诱导合成脂皮素→抑制PLA2的作用→使PG、LT生成减少→炎症减轻。 (3)GCS →ACE ↑→BK↓。 GCS →(-) NOS →NO ↓。 (4) ↑炎性细胞凋亡。 * * 免疫抑制作用 (1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理 (2)诱导淋巴细胞凋亡。 (3)小剂量抑制细胞免疫。 大剂量抑制体液免疫，抑制B细胞转化为浆细胞→抗体生成减少。（不明显） 抗过敏：减少过敏介质释放。 2.抗免疫作用和抗过敏 * 3.抗毒作用 提高机体对内毒素的抵抗力和阻遏内热原释放。 4.抗休克 为综合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克时的心血管功能状态。 5.其他作用 ▲ ↑ CNS兴奋性; ▲↑ 嗜中性白细胞、红细胞和血小板； ? 血管内淋巴细胞、噬酸性白细胞、噬硷性白细胞和单核细胞 ; ▲ ? ACTH, GH, FSH和LH的释放; ▲ 促进胎儿肺的发育. ▲退热作用。 * 【药代动力学】 GCSs 口服肠道吸收良好。 2. 主要与 CBG 结合，结合率90%。 3. Cortisone 和 predidnisone 必须在体内转化成 Hydrocortisone and prednisolone 才有活性。 4.在肝脏中降解并与硫酸或葡萄糖醛酸结合而经肾脏排出。 * 【临床应用】 1.急性和慢性肾上腺皮质功能不足的替代治疗或补充治疗。 2.严重感染或炎症 目的：?炎症，改善毒血症状，减少炎症后遗症。 1）急性细菌性感染伴中毒和休克： 大剂量、短期并配合有效抗菌药物使用