il10对人mdcs生物物理学特性和运动能力的影响-effects of il10 on biophysical properties and sports ability of human mdcs.docx

引言DCs是目前机体内功能最强大的专职抗原呈递细胞，以其独特的形态而命名，主要分布于除脑以外的全身所有组织，由多种形态、表型和功能不完全相同的细胞组成的一个细胞系[6-8]。DCs起源于骨髓CD34+造血干细胞（hematopoieticstemcell,HSC）。CD34+HSC分化为不同的DCs前体（precursorDCs,pDC），细胞出骨髓后通过血液或淋巴液进入淋巴组织或非淋巴组织，并继续分化为未成熟DCs(immatureDCs,imDCs)。imDCs不断识别、捕捉外界抗原，并被激活为成熟DCs(matureDCs,mDCs)[9-11]，与此同时迁移到淋巴结[12]。在淋巴结内，mDCs与幼稚T细胞发生动态的物理性接触，高效地诱导幼稚T细胞产生特异性免疫应答或耐受[13]。DCs负载肿瘤抗原（肿瘤疫苗）过继回输入荷瘤宿主体内诱导对肿瘤具有特异性的免疫应答[14,15]。但是，从目前的临床试验结果来看，还有许多问题需要解决[14,16,17]。众所周知，只有当DCs迁移到二级淋巴组织刺激幼稚T细胞才能启动免疫应答，所以过继回输入荷瘤宿主体内的DCs是否能够迁移到二级淋巴组织就成为DCs肿瘤疫苗临床治疗是否成功的关键。有研究发现：只有不到1%的DCs最终能够迁移到淋巴结的[1]，因此，研究DCs的迁移能力不仅是对其完成抗原呈递发挥免疫功能的一个重要的因素[18]，也是基于DCs抗肿瘤免疫治疗是否成功的一个关键环节。多种细胞因子对DCs迁移具有调控作用，如粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素-1（interlukin-1，IL-1）、巨噬细胞炎症蛋白（macrophageinflammatoryprotein，MIP）和单核细胞趋化蛋白（monocytechemoattractantprotein，MCP）等。趋化因子是诱导DCs迁移的始动因素，目前认为DCs在不同分化阶段对不同趋化因子反应的差异是细胞因子调控DCs体内迁移的基础[19]。DCs在不同分化阶段对不同趋化因子应答的差异性主要取决于各个时期细胞膜表面各趋化因子受体的相对含量，随着DCs逐渐分化成熟，细胞膜表面的受体由趋化因子受体5（chemoattractantcytokinereceptor,CCR5）为主转变成以细胞表面趋化因子受体4（CXCR4）为主。CCR5是MIP、RANTES、MCP等趋化因子的特异性受体[20]。CCR1、CCR2、CXCR1的功能与CCR5类似，但作用弱于CCR5[21]。CCR7是一类新发现的细胞因子受体，主要分布于DCs的表面，在DCs的迁移过程中表达逐渐上调[22]。研究发现，只有在CCR7快速上调并与趋化因子ELC/MIP3β结合后，捕获抗原的DCs才能迁移至淋巴管。在趋化因子的刺激下导致胞内发生一系列生化反应，细胞骨架重组，形成伪足。通过伪足的延展或收缩，细胞离开其原来所处的环境，循着趋化因子浓度梯度方向以阿米巴式的运动向目标组织迁移。肿瘤微环境(tumormicroenvironment)的概念最早于1979年由Lord正式提出，指肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境，由肿瘤细胞本身、间质细胞、微血管、微淋巴管、组织液、众多细胞网子及少量浸润细胞等共同构成[23,24]。正常细胞处于一个相对稳定(homeostasis)的内环境，按正常的程序进行着增殖、分化、凋亡以及相关因子的分泌和表达。而肿瘤的发生、发展过程则不断打破这一平衡[25]，营造了一个适于自己生长的外部组织环境，即组织缺氧和酸中毒、间质高压，形成大量生长因子和蛋白水解酶，产生免疫炎性反应。如果打破肿瘤的微环境的组成因素，肿瘤生长则可受到抑制[26]。IL-10是一种免疫调节性细胞因子，在许多癌症患者体内IL-10浓度都普遍显著增加，具有十分复杂的生物功能[27]。一方面，IL-10可通过多种途径抑制单核细胞功能，下调单核细胞表面共刺激分子CD80、CD86、粘附分子与MHCⅡ分子的表达[28]，阻断单核细胞向树突状细胞的分化抑制其抗原递逞能力[29-33]。另一方面，IL-10还阻断NF-κB活性，抑制巨噬细胞与Thl细胞促炎症因子IFN-γ、IL-2、IL-3、TNF-α与GM-CSF的表达[34]。IL-10抑制利于炎症或特定的细胞免疫应答，提高适应性免疫耐受,但IL-10又不是单一的抑制因子，有导报指出IL-10可延长B细胞的生存，刺激其增殖[35]，诱导活化的B细胞分泌大量IgG、IgA与IgM[36]。对于NK细胞而言IL-10是一个强激动剂，它可直接诱导NK细胞