化学药物仿制药研究的基本的 原则.ppt

化学药物仿制药研究的基本原则;主题内容：;一、仿制药研究与评价的总体思路;仿制药研究的一般原则 新药 仿制药 化学 化学 生产 生产 质控 质控 检验 检验 标签 标签 动物试验 临床研究 生物等效性 生物利用度 强调对比研究和分析 质量不低于被仿产品; 已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 仿原研厂产品 ;3、按照申报生产的要求提供申报资料 申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。 保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。;4、对比研究 指导原则要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。否则，应该照新药的要求进行质量研究。 判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研究”不等同于“对比检验”；项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。;5、工艺验证 附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。 工艺研究的一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。 工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模 与生产现场检查一样，保证工艺的一致。;1、安全有效与质量可控原则 与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结果。 质量是否一致，关系到安全有效性能否桥接。 ;2、一致性原则 ●一致性的两个层次： 完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。 ●物质基础：分子（主成分结构、纯度）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量;确证方法：药学和/或医学 △ 原料药、注射剂：药学方法 △固体制剂、部分贴剂：药学和医学方法（生物等效性） △生化药、特殊剂型：药学??医学方法（临床研究）;1、申报工艺的大生产可行性——充分研究、工艺验证 2、质量一致性研究——被仿品选择、分析方法的可行性 3、杂质的控制——杂质的定量与控制 4、临床研究——试验设计;评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效;结构一致性的评价;质量一致性的评价;制备工艺的评价;二、原料药制备工艺与结构确证研究;（一）原料药制备工艺研究;需要关注的几个问题;工艺选择;起始原料、试剂的选择;如不能满足上述要求…… 详细说明制备工艺和质控方法 根据制备工艺制定内控标准 固定制备工艺和商业来源 内控标准 名称、化学结构、理化性质、含量 鉴别 有关物质——包括立体异构体 —比旋度指标的局限性（比旋度对于一个手性中心参考价值比较大）;详细、翔实的制备工艺资料;工艺流程图;生产过程描述 所有反应物的化学名称、结构式和用量 各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂 主要反应设备（关键设备的构造和材质） 关键工序和操作的详细说明 过程控制方法和控制参数（监测项目、参数范围或接受标准） 各步反应或操作的产率 批量规模及用途 ……;过程控制方法 生产工艺的可调节参数（温度、压力、pH、搅拌速度） 环境控制（温度、湿度、清洁级别等） 反应进程监测（如反应物消耗和产物生产的浓度监测） 关键中间体的检验;杂质分析 工艺杂质引入途径 起始原料引入的杂质 异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 起始原料引入的杂质 起始原料本身或杂质 合成路线越短，引入杂质的风险越大;结构确证的研究内容 API的结构确证 中间体的结构确证 杂质的结构确证;结构确证的研究内容 分子组成——分子式 结合方式——连接顺序 分子结构 空间结构——构型构象 物理形态 ——晶型 ——粒度 固态特征 ——溶剂化物 ……; 常用研究方法 元素分析 红外吸收光谱（IR） 可见-紫外吸收光谱（UV-VIS） 核磁共振谱（N