硫化氢供体s--炔丙基半胱氨酸对胃癌细胞sgc--7901和乳腺癌细胞mda--mb 231及其肿瘤裸鼠模型的抗癌效应及分子机制研究-anticancer effect and molecular mechanism of hydrogen sulfide donor s - propargyl cysteine on gastric cancer cell sgc - 7901 and breast cancer cell mda - mb 231 and.docxVIP

复旦大学博士研究生学位论文胃癌细胞的增殖和迁移能力，并能促细胞凋亡，在G】／S期抑制／阻断细胞周期。2．体内实验中，皮下注射50mg／kg和lOOmg／kg的SPRC能显著地降低胃癌裸鼠模型的肿瘤的重量和体积，肿瘤生长抑制率达到了40—75％。3．SPRC还能促进胃癌肿瘤组织的细胞凋亡，提高胃癌肿瘤组织和细胞中的p53和Bax的mRNA和蛋白表达量。SPRC处理也能增加胃癌肿瘤组织和细胞中的cystathione．Y．1yase(CSE)的蛋白表达量，并能分别增加细胞培养基中的HzS水平2倍，裸鼠胃癌动物模型血清中的H2S水平2．3倍，裸鼠胃癌动物模型的肿瘤组织中的CSE蛋白活力1．4倍。4．SPRC在肿瘤细胞和组织上的抗癌作用能被一种CSE的活性抑制剂PAG所抑制。第二部分实验结果：SPRC对乳腺癌细胞及乳腺癌裸鼠动物模型的作用及相关机制研究。1．SPRC能通过在S期诱导阻滞细胞周期进展，导致细胞增殖能力降低，从而对MDA—MB．231具有抑癌效应。2．SPRC处理能增加MDA—MB．231肿瘤细胞及其裸鼠乳腺癌动物模型的肿瘤组织中的CSE蛋白表达量，并能分别增加细胞培养基中的H2S水平7倍，动物模型血清中的H2S水平15倍以及动物模型肿瘤组织中的CSE活力3倍。3．SPRC处理也能增加乳腺癌细胞和动物模型的肿瘤组织中的CSE，p53和Bax的蛋白表达量。4．皮下注射50mg／kg和100mg／kg的SPRC能显著地降低乳腺癌裸鼠动物模型的肿瘤重量和体积，其肿瘤生长抑制率可达48％。5．通过HE，TUNEL和免疫组化染色实验还发现SPRC对乳腺癌组织具有促细胞凋亡的效应。结论：我们的研究结果提示了H2S的抗癌效应，SPRC能通过诱导一个新的靶点蛋白CSE的蛋白活力及H2s的抗癌效应，从而对胃癌和乳腺癌具有抗癌作用。关键词：S-propargyl-cysteine(sPRc)、抗癌效应、胃癌细胞SGC．7901、乳腺癌细胞MDA—MB一231、硫化氢、cystathione-丫一lyase(CSE)中图分类号：R9664复旦大学博士研究生学位论文AbstractBackground：GastriccancerandBreastcancerhasoneofhighestincidencerateintheworldwithhie,hmorbidityandmortalityespeciallyintheadvancestage．Currentchemotherapyislimitedtoprolongingsurvivalrateandisoftenplaguedwithlifethreateningsideeffects．Noveldrugsarethusneededthatareselectiveagainstgastriccancerandbreastcancer．TheorganosulfurcompoundsingarlicsuchasS-allylcysteine(SAC)havebeenstudiedwidelyfortheiranti．cancereffectsandservedaspotentialdrugsduetotheirselectivityagainstseveralcancercells．S-propargyl—cysteine(SPRC)，anH2Sdonor,isastructuralanalogueofS-allycysteine(SAC)．Itwasinvestigatedforitspotentialanti—cancereffectonSGC-7901gastriccancercellsandmetastaticMDA—MB一231eelllineandnudemicemodelsandthepossiblemechanismsthatmaybeinvolved．MethodsandFindings：SPRCtreatmentsignificantlydecreasedcellviability,suppressedtheproliferationandmigrationofSGC一7901gastriccancercells，waspro—apoptoticaswellascausedcellcyclearrestattheG1／Sphase．Inaninvivostudy,intra-peritonealinjectionof50mg／kgand100mg／kgofSPRCsignificantlyreducedtumorweightsandtumorvolumesofgastriccancerimplantsinnudemice，withatumorgrowthinhibition