胃癌靶向治疗62页.pptVIP

分子靶向治疗——困惑的临床 理解分子靶点 理解疗效与特异性毒性反应 药物机理与临床研究结果的解读 分子靶向治疗药物的应用实践 做到真正的translational research 指导临床研究设计 指导临床指南 近十年的晚期胃癌临床研究 MAGIC in NEJM (Cunningham,2006) TAX 325 in JCO （Eric Van Cutsem,2006） REAL-2 in NEJM (Cunningham,2008) ML-17032 in Ann Oncology（Kang,2009） FLAGS in ASCO GI（Ajani,2009） ToGA in ASCO (Eric Van Cutsem Bang,2009) AVAGAST in ASCO (Kang, 2010) GRANIT-1 ((Eric Van Cutsem , 2012） REAL-3 ( Waddell, 2012) …… 合理治疗靶点的标准 与肿瘤的恶性表型相关 重要脏器与组织中很少表达 分子特性与生物学行为相关 能在临床较易获得的样本中重复检测 与临床预后相关 当该靶点被阻断、干扰或抑制时，对高度表达该靶点的患者应有一定的临床反应，对不表达该靶点者，应无或产生较少临床反应 胃癌的分子靶点寻找 KRAS MT 10% BRAF MT 5% EGFR MT 5% C-met 扩增 10%(IHC 40%) HER-2 过表达 10-25% 胃癌 EGFR 表达 包括EGF家族在内的各类生长因子及其受体在胃癌中呈过度表达 (Gastric Cancer 2004; 7:61-77) 免疫组化染色提示胃癌组织中EGFR表达率为59,5％－ 86% (JCO2006; 24:4922-4927; ASCO2007 #4526) RT-PCR检测提示胃癌组织中EGFR基因扩增率约 62% (World J Gastroenterol 2007; 13:3605-3609) EGFR表达升高与以下临床病理因素相关: 进展期胃癌＋淋巴结转移 生存期缩短 (EJC 2001; 37:S9-S15) EGF receptor signaling pathway: A rationale for personalized therapy EGFR TKI in GC (Phase 2) 西妥昔单抗一线治疗胃癌的尝试 PFS OS 胃癌 KRAS 突变率 EXPAND Phase III ToGA研究中HER-2检测情况 HER2 with IHC FISH Results 2484 个进展期胃癌蜡块 544 HER2+(21,9%) IHC-FISH一致率 87,3％ 与胃癌临床病理因素的关系 HER-2 在胃癌表达 Cross-trial Comparation of 1st Tx of GC The response rate of Herceptin+CT in HER-2 positive patients was 47.3%, which means the other half of the patients were no response to Herceptin treatment The underlying mechanism is still unclear 标本储藏条件对IHC 和 FISH结果的影响 胃癌的异质性 胃癌细胞HER-2染色特征与乳腺癌的差异 Comments (Predictive marker) HER-2 与胃癌预后不良相关，HER-2作为Herceptin治疗胃癌的疗效预测标志物的价值？ HER-2/neu 信号通路内的其他接头蛋白或转录因子作为潜在疗效预测标志物的价值？ EGFR 单抗治疗中KRAS 的故事 Everolimus用于胃癌的思考 单药用于二线/三线并未显著延长OS mOS HR 0.90 （N.S.） mPFS 1.44 →1.68 mos，HR 0.66， P 0.001 疾病控制率 22%→43% III期研究未能重复II期数据 (n=53) OS 10.1 mos， PFS 2.7 mos， DCR 56% MAGIC-B (STO-3) III期临床: 围手术期 ECX ± Avastin 用于可切除的GC 多靶点阻断的问题 多个通路的多点阻断（横向联合） 同一通路的多点阻断（纵向联合） 细胞内外/上下游的阻断 分子标志物指导下的治疗 结论 对HER-2阳性的食管-胃肿瘤，在铂类/氟尿嘧啶化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗，是一个新治疗方案 在铂类/氟尿嘧啶化疗的基础上，联合贝伐珠单抗可明显降低晚期胃癌疾