心衰的发病机制及展望讲座.pptVIP

几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变 扩张型心肌病 上世纪80年代前，认为只有1%～2%扩张型心肌病有家族倾向 越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为“家族性扩张型心肌病”（familial dilated cardiomyopathy，FDC），近年研究提示FDC发生率在20-50% 现已锁定至少26个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定22个致病基因 致病基因大多是编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等 编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致FDC的“元凶” FDC相关基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、机械收缩和信号转导 FDC的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体DNA / RNA突变 1、常染色体显性遗传： 约90%FDC具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样 超过16个常染色体基因突变可导致FDC，归类为不伴传导系统障碍的FDC和伴传导系统障碍的FDC 常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节收缩蛋白基因，包括α-肌动蛋白、α-原肌球蛋白、肌钙蛋白T、I、C等，其也与家族性肥厚型心肌病有关 2、性别连锁（X-linked）： 1987年首次报道性别连锁的扩张型心肌病 主要发生于年轻男性，进展迅速，很快出现难治性心衰而死亡 女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢 3、常染色体隐性遗传： 不占主要地位，仅在一些小于10岁的儿童患者中常见。常见的有心肌肌钙蛋白I基因突变和心脏肌动蛋白TNNI3基因突变 4、线粒体DNA / RNA突变： 线粒体DNA/ RNA易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸链复合物Ⅰ和Ⅳ缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病 肥厚型心肌病（HCM） 1958年Donald首次报道肥厚型心肌病 目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素 约90%以上病例为家族性，遗传方式是常染色体显性遗传，遗传机率为50% 目前已发现超过10个基因，200多个突变可导致HCM，尤其是编码肌小节有关基因突变 遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病，即特定基因突变后使相应蛋白表达异常或缺如 由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的三种突变是MYH7、MYBPC3和TNNT2，分别编码β-MyHC、肌球蛋白结合蛋白-C和肌钙蛋白T，占家族性肥厚型心肌病病例60%。TNNT3编码肌钙蛋白I，TPM1编码α-原肌球蛋白，占5–10% 近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白C(TNNC1)，α-MyHC (MYH6)，肌球蛋白轻链激酶(MYLK2)，受磷蛋白(PLN)和小窝蛋白3(CAV3) ，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全确定 约2%肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变 肥厚型心肌病遗传异质性与修饰基因有关。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度 近来在一个由MYBPC3基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四个修饰基因，分别在3q26.2 (180cM)，10p13 (41cM)，17q24 (108cM)和16q12.2 (73cM) 新近研究表明ACE基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因 除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心肌病的表型方面发挥了重要作用 肥厚型心肌病最好的早期检查是基因筛查 通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者 从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群 限制型心肌病 有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复杂 相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异亦很大，有时表型可有重叠 目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白I或T和β-肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关 由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道，且在遗传学方面 限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之间可能存在交叉 心肌致密化不全 心肌致密化不全(noncompaction of the ventricular myocardium，NVM)是胚胎发育过程中心内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以心室内异常粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝为病理特征，引起心室收缩和舒张功能减退，是少见的先天性心脏