氧化应激与动脉粥样硬化形成及事 件091013.pptVIP

氧化应激与动脉粥样硬化形成及事件 降脂治疗临床循证：研究众多 降脂治疗的困惑 降脂达标患者中仍有70%发生心血管事件 氧化应激 氧化应激：机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。 ROS的来源与抗氧化防御系统 酶类 还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX） 黄嘌呤氧化酶 脂氧合酶 线粒体呼吸链酶复合体 内皮型eNOS 酶类 SOD 过氧化物酶 过氧化氢酶 GSH（谷胱甘肽） 非酶系统 VC、VE、胡萝卜素 、胆红素、褪黑素 氧化应激的检测指标 过氧化氢 氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和抗ox-LDL抗体 丙二醛（MDA） 过氧化氢脂质 F(2)-异前列烷 ox-LDL与颈动脉粥样硬化正相关 276.6 ox-LDL与冠心病密切相关 ox-LDL与斑块复杂性和危险性正相关 ox-LDL是心血管事件的预测因子 动脉硬化研究中两个重大发现 易损斑块的破裂导致心脑血管事件 稳定斑块和易损斑块的特征 导致斑块破裂的因素 ? MMPs是由巨噬细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞、单核细胞等产生的一个含锌的酶家族，目前发现有23个成员 ? 功能:特异性与细胞外基质相结合，降解细胞外基质 ? 分类:胶原酶(CollagenASes) MMP1基质溶解素(Stromelysins) MMP明胶酶(GelatinASes) MMP2, MMP9膜性酶(Membrane type MMP) MT-MMP1 MMPs是调节基质代谢与斑块纤维帽稳定性的关键因素 易损斑块中MMPs明显升高 MMP水平和活性主要受4个因素的调控 ox-LDL诱导MMPs的表达 将人冠状动脉内皮细胞分别与浓度分别为10，20，40和80 ug/ml的ox-LDL共同孵育24小时，检测MMP1和MMP3蛋白表达的变化。结论：ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，并呈浓度依赖性。 ox-LDL诱导TNF-α、IL-1的表达与释放 TNF-α，IL-1诱导MMP表达，促进MMP激活 氧化应激是调控MMPs的主要因素 氧化应激通过多种途径影响斑块稳定性 ox-LDL水平与急性脑梗死 抗氧化治疗稳定易损板块 抗氧化与动脉粥样硬化最新发现 ——《新英格兰医学杂志》 2009年 氧化应激与动脉粥样硬化疾病进展 or 逆转 总 结 ox-LDL在动脉粥样硬化形成中占据核心地位，且是临床事件的重要预测因子 易损斑块破裂合并血栓形成是诱发临床事件的主要原因 氧化应激是斑块破裂的重要原因 抗氧化治疗是稳定易损斑块的重要部分，也是抗动脉粥样硬化综合治疗策略中的重要组成 P=0.0036 颈动脉内膜剥脱标本中，组织学检测发现：易损斑块中MMPs明显高于稳定斑块 Circulation 2004;110:337-343. 14.7 20.8 0 5 10 15 20 25 稳定斑块 易损斑块 MMPs浓度（ng/g） Circulation 2003;108:2041-2048. ROS：reactive oxygen species，活性氧簇 6 2 4 0 1 2 3 4 5 MMP3蛋白表达（AU） 6 2 4 0 1 2 3 4 5 MMP1蛋白表达（AU） ox-LDL 10 μg/mL 对照 ox-LDL 20 μg/mL ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL ox-LDL 10 μg/mL 对照 ox-LDL 20 μg/mL ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL * * *p0.01 *p0.01 Circulation 2003;107:612-617. 4 Arterioscler Thromb VASc Biol 1996;16:1573-9. TNF-α的表达 TNF-α的释放 ox-LDL诱导 将单核/巨噬细胞分别与不同浓度的LDL或ox-LDL共同孵育48小时，检测TNF-α的表达情况 LDL诱导 J Cell Biochem 2003;88:836-47. 平滑肌细胞与不同浓度 ox-LDL共同孵育。 ox-LDL对IL-1释放的诱导作用呈时间与 剂量依赖性。 Circ Res 1994;75:181-189. MMP表达 对照 TNFα IL1 3 1 0 2 Pro-MMP-2 Activated MMP-2 将平滑肌细胞分别加用TNFα和IL-1刺激，共培养48h后检测MMP的表达水平。 影响斑块稳定的内在因素