维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 (99p).pptVIP

维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 张锡宝 教授 上世纪20年代，人们从认识视黄醇（Retinol，维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研究 Karrer（1921）测出了维生素A的结构式 1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状 1942年维生素A人工合成 1955年13-顺维甲酸被人工合成 1968年Roche公司研制维生素A，合成了以1500余种化合物统称为Retinoids 1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合（在中国上市应用约在80年底末，90年代初） 维A酸类药物的分类 根据目前的研究进展，将维A酸分为三代 第一代维A甲酸： 代表 全反式维甲酸（维A酸） 13-顺维甲酸（异维A酸） 维胺脂 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺脂） 第二代维A酸类（单芳香族维A酸） 乙曲替脂（Ertetinate, Tigason） 乙曲替酸（Acitritine, Neotigation）1997年6月FDA核准由此替代Tigason 口服吸收好，疗效是第1代的10倍（效能）副作用也明显增大 第三代 - -芳香维A酸乙脂（Arotinoidethylester，Aroshen） 阿达帕林（Adapalene） 他扎罗汀（Tazarotene） 贝扎罗汀（Bexarotene）1999，FDA推荐用于CTCL 药代动力学 维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时 异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应（first-pass）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为99%，其主要代谢物为4氧异维A酸（4-oxoisotretinoin）经尿类中排泄 终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，异维A酸约为10天，建议在一个月内避孕 乙曲替酸，乙曲替脂 口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异 乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，而乙曲替酸约为2天 警示：停药后3年可以怀孕（美国）欧洲为2年 维A酸作用-1 调节KC的增殖与分化，调节KC的终末分化，抑制其增殖 抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能 抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成 维A酸作用-2 抑制色素的形成 抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程 抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成 免疫调节 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量 辅助抗体形成 维A酸作用-3 抗肿瘤及增生作用 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑制蛋白合成，发挥抗增生作用。 抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复能力，发挥抗癌作用。 美国FDA核准用于治疗的疾病 银屑病： 浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 寻常痤疮： 囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL） 维A酸类在皮肤病临床中的应用 重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 角层下脓疱病 角化异常性皮肤病 鱼鳞病 张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志， 2004，37；387-89。 张锡宝 何玉清 罗权 阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病， 中华皮肤科杂志， 2005，38：688。 毒副作用 1.致畸 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等 第一代：停药至少1个月方可妊娠 第二代：停药2年至3年方可妊娠（美国FDA3年，欧洲2年） 2.皮肤及黏膜 皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（Retinoid dermatitis）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛 黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼； 胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降； 毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎； 指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005，40：366-67。 2。皮肤及黏膜副作用 光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报告； 口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引起的报告； BirnerAM et al:Photosensitivity associated wi