DNA自组装网络的建模与调控.pdfVIP

国家自然科学基金申请书 2012 版 （一）立项依据与研究内容（不超过10000 字） 1、立论依据，包括研究意义、国内外研究现状及分析。需结合科学 研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需 要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录。 1.1 研究背景及意义 脱氧核糖核酸（Deoxyribo Nucleic Acid ，DNA ）是复杂的生物大分子，是 生命遗传信息的载体，在生物的进化过程中起着非常重要的作用。基于对DNA 的充分了解、现代生物工程技术的日臻完善 ，以及DNA在分子功能和材料控制 合成上独具特色 ，近年来，DNA 自组装在生物学、材料科学和信息科学等领域 广受关注，极富发展前景。 开展DNA 自组装的研究可以从源头上提供调控生命过程的新方法和新工 具，包括发展基因芯片等在内的新一代高灵敏度、高特异性检测技术，提供新 型智能载药体系和获得具有更好生物相容性的材料等。如已经可以在分子水平 上设计并构建DNA 的多层次组装体，包括传感器[1,2]、分子马达[3]、刺激响应 性智能材料[4,5]、DNA 的各种维度组装体[6,7]等。通过开展DNA分子动态组装 过程与驱动机制的研究，还将促进对生命过程的了解，开发高灵敏度、高选择 性、低副作用的疾病诊疗手段，破解生命起源的奥秘。此外，由于组装体一般 在纳米尺度，所以 ，DNA 自组装也是制备纳米结构和器件的重要手段，如利用 人工合成的DNA序列，通过程序化设计可以直接完成精确自组装，实现布尔逻 辑运算[8]、二进制数据存储[9]和DNA纳米机器的制造[10,11]等。 目前，无论是DNA 自组装的研究，还是生物演化过程的探索，都面临着同 国家自然科学基金申请书 2012 版 一个问题 ：如何理解DNA 自组装的本质和规律并加以利用。DNA 自组装的本质 在于DNA分子间的各种弱相互作用和协同效应。尽管DNA 自组装的研究已取得 了一些重要进展，但目前的DNA 自组装方法多为静态自组装，具有能量和物质 交换的动态自组装尚处于初级研究阶段，构建复杂的功能组装体系仍是一个难 题。综合看来，当前富有挑战性、需要重点研究的科学问题有： (1) 如何基于DNA 的热力学属性和物理化学属性，建立以特定功能的实现为 驱动的DNA 自组装基元类型库。 (2) 如何搭建适合描述DNA 自组装行为的网络各层次内部及层次间关系的 系统模型，进而合理有效地进行其动力学特性分析。 (3) 如何设计高效算法提取DNA 自组装网络中的功能模体，进而对相互作用 的网络模体进行动力学特性分析。 (4) 如何进行大规模DNA 自组装网络的可控性和适应性分析。 为解决这些难题，本项目将基于系统生物学的思想与方法，开展布尔运算 型DNA 自组装网络的建模与调控方法研究。其中包括构建特异性DNA编码序列 数据库 ；基于Tile组装模型（Tile Assembly Model ，TAM ）和Wang Tiles理论 ， 利用NUPACK 工具包（Nucleic Acid Package ），结合生化实验，构建DNA Tile （指由多条DNA寡核苷酸链通过碱基互补配对构成的刚性DNA分子单元）基元 类型库和布尔运算型基元类型库；利用GO、KEGG、BioCarta、NCBI和EMBL-EBI 等权威数据库 ，建立DNA 自组装动力学数据库；基于高通量自组装动力学数据 ， 构建布尔运算型DNA 自组装网络的系统模型；寻找网络的功能模体 ，确定网络 的驱动节点 ，研究控制模体和模块的方法 ；通过具有特定拓扑结构的网络的适 应性研究，给出一定规模节点的DNA 自组装网络对周期性脉冲输入的适应条件。 国家自然科学基金申请书 2012 版 布尔运算型DNA 自组装基元的构建和基于高通量实验数据构建DNA 自组装 网络是本项目的重点研究内容。目前已经实验验证的DNA Tiles不具备布尔运算 功能，因此，如何根据布尔逻辑运算的需要，建立和发展多层次、可程序化、 可控的自组装方法，并在此基础上发展出一套完整的布尔运算基元组装框架， 是本项目研究工作的核心内容。此外，DNA 自组装网络是一个复