糖尿病性心肌病与心力衰竭用药策略.docVIP

糖尿病性心肌病与心力衰竭用药策略 　　糖尿病(DM)是心力衰竭(HF)的重要独立危险因子。DM患者HF发生率比非DM患者发生率高,男性高4倍,女性高8倍。近6年糖尿病伴心力衰竭从12%增加到22%,DM可进一步恶化HF的预后,显著增加HF患者的住院率及死亡率。两者并存,预后极差。 　　 　　糖尿病心功能不全发病机理 　　 　　DM并发心功能不全的机理十分复杂,除冠心病心肌缺血与高血压左室肥厚劳损使之恶化外,还可能与糖尿病性心肌病(DCM)有关,包括:①糖尿病性心肌病变;②糖尿病性心肌微血管病变;③糖尿病性心脏自主神经病变。此外,DM患者高动力循环、循环血容量增加,也是易发HF的重要因素。 　　 　　糖尿病性心肌病(DCM) 　　 　　发病机制DCM是一种特殊的心肌疾病进程,与高血压、心肌缺血无关,不同于扩张型心肌病。其发生率男性糖尿病增加2倍,女性增加5倍,HF相对风险是一般人群的5倍。DCM发病机制包括以下几方面: 　　糖基化终产物(AGE)增加葡萄糖不能利用,产生过量AGE和脂质过氧化物(ROS),氧化应激导致NO失活,通过细胞因子增殖作用,促进血管壁基底膜增厚;糖化的纤维蛋白沉积,导致血管腔狭小、血流瘀滞、微血管闭塞,形成糖尿病微血管病变。心肌显示胶原沉积和纤维化。 　　脂代谢紊乱脂肪酸氧化减弱,大量FFAs、甘油三酯细胞内堆积,产生脂毒性,导致细胞坏死、凋亡。 　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)活性增高可导致心肌细胞肥大、凋亡;醛固酮致心肌间质纤维增生、微血管周围胶原积聚。 　　多元醇通道激活糖代谢障碍,醛糖还原酶(AR)活性增强,多元醇通路激活,细胞内葡萄糖转变为山梨醇。大量山梨醇蓄积,细胞内高渗,细胞渗透性水肿/破裂、细胞膜损害及功能障碍。 　　己糖胺通路激活正常仅3%~5%葡萄糖通过己糖胺旁路(HBP)代谢。持续高血糖,己糖胺旁路活化,从而促进纤溶酶原激活物-1(PA-1)和TGF-β1转录,二者均与心肌损害有关。 　　蛋白激酶C(PKC)激活高血糖造成细胞内二酯酰甘油(DAG)堆积,激活PKC;AGEs与其受体相互作用也可激活PKC;此外氧化应激及FFAs等也激活PKC。 PKC通路激活导致微血管功能障碍,细胞外基质沉积,促发微血管病变和心肌损害。 　　病理与临床DCM早期病理特点是心肌间质和血管??围纤维化,过碘酸Schiff (PAS)阳性物质沉积,心肌细胞肥厚,心肌微血管基底膜增厚和小动脉瘤形成;继而心室腔扩张和心功能下降。 　　心脏自主神经病变使DM病人存活率下降44%~85%。早期心脏迷走神经末梢受损害,表现心脏交感神经张力相对占优势,心率常常偏快;晚期心脏迷走神经和交感神经末梢均受损害,而心率不快且心率变异性减低,这是DM病人在应激状态下易发生猝死的重要原因。心脏自主神经病变也可解释DM的无痛性心肌梗死。 　　 　　糖尿病合并心力衰竭临床特征 　　 　　危险因素年龄大、糖尿病病程长、血糖控制不佳、合并高血压、DM并发症多者,DCM发生率高。体重指数(BMI)每增加2.5个单位,心力衰竭发生率增加12%。应激状态(酮症和感染)下更易发生HF。微量白蛋白尿是DM合并心血管疾病的危险因素,也是HF的危险因素。舒张功能障碍的严重程度和HbAlc水平相关,可能的原因是AGEs导致ROS生成,进而导致心肌胶原沉积和纤维化。心电图左室肥大是预后不良的指标。 　　临床特征DCM早期呈无症状性舒张功能障碍,一旦出现心衰,常以急性左心衰竭(舒张性心衰)为主;晚期心室腔扩张,呈现慢性充血性心力衰竭、顽固心力衰竭和(或)猝死更为常见。 　　 　　DM患者中HF的预防及治疗 　　 　　多种危险因素的综合控制对DM患者高血糖、高血压及血脂紊乱进行强化治疗,已显示可使糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%~60%。 　　血糖控制UKPDS研究显示,HbAlc减少1%,DM相关死亡风险减少21%,心力衰竭发生率减少16%,心肌梗死减少14%。餐前血糖宜控制在5.1~6.1 mmol/L,餐后2小时血糖应控制在7.0~7.8 mmol/L,HbA1c1 g/24小时)或心血管病(CVD)时应3种药物联合。ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选药物。Opie等荟萃58 010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs减少新发DM 20%,钙拮抗剂减少16%;而β阻滞剂和利尿剂增加新发DM,是对照组的4倍。替米沙坦具有PPAR-g激动剂作用,除降压外还可改善胰岛素抵抗。 　　血脂控制他汀类强化降脂抑制心肌脂毒性有助于DCM防治。CARDS和HPS试验均证明,他汀类治疗可使DM主要心血管事件风险降低37%。TNT研究显示,大剂量他汀类显著减少首次心衰住院率。和非DM人群