(药物代谢)4第四篇 章 群体药物动力学-2012.pptVIP

群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 tij :亚群体i的第j个采样时间 Cij :亚群体i的第j个浓度值 Ki ,Vi :亚群体i的动力学参数 亚群体药物动力学表达方法： 1.亚群体i的药物动力学表达方法： 2.亚群体i的第j个血药浓度为： 群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 群体药物动力学表达方法： 1.考虑固定效应（体重）的影响： 2.考虑随机效应的影响： Kpop Vpop: 参数典型值；Vpopi: 亚群体i的V典型值(当?Vi=0时) ?Ki ?Vi : 参数K和V的个体间变异 ?ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异) 群体药物动力学模型与传统药物动力学模型的比较 Kpop Vpop: 参数典型值；Vpopi: 亚群体i的V典型值(当?Vi=0时) ?Ki ?Vi : 参数K和V的个体间变异 ?ij : 亚群体i第j个浓度值的模型误差(个体内/实验间变异) 群体药物动力学表达方法： 第四节 群体药物动力学模型 群体模型的构成： 个体间模型 (Inter-Individual) 个体内/实验间模型 (Intra-Individual/Inter-Occasion) 第四节 群体药物动力学模型 个体内模型(加合型误差) 个体间(含1个固定效应因素)模型 群体药物动力学模型 第五节 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p0.05) 逆向模型化建立最终模型(p0.005) 最终模型的校验 内部验证 外部验证 群体药动学规律研究（新药各期临床试验评价） 个体化给药 治疗药物监测 药动学-药效学研究 药物生物利用度研究 药物相互作用 第六节 群体药物动力学的应用 新药各期临床试验评价：在临床各期临床试验中，研究受试人群的PPK特征 新药上市后的监测 病理、生理状态对新药PPK特征的影响研究 特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女群体的PPK特征研究 及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性 群体药动学规律研究 实例1：茶碱群体药物动力学研究 住院病人72人（男40，女32），年龄41.7±16.7岁，各年龄段分布均匀，体重56.6±8.8kg，其中53人为哮喘患者长期服用茶碱，有18人被诊断为慢性阻塞性肺病，12个患者并用乙酰螺旋霉素，所有患者肝肾功能正常。实验期间患者不中断给药，按临床上设定的给药方案，剂量根据患者病情给予100mg、200mg。在给药前及给药后一定时间点采集血样，每个病人取样点从2至10个不等，共采集374 个血样，血药浓度范围0~25.3mg/ml。 群体药动学规律研究 (1)固定效应模型 ka=θ1 Vd=θ2 CL=θ3+θ4·(A-18)+θ5·S+θ6·W+θ7·H+θ8·D+θ9·G θ1-9为固定效应参数；W为体重kg；A为患者年龄；S为性别指示变量：女性为1，男性为0；H为1时表示长期多剂量服用茶碱的哮喘患者，否则为0；D为1时表示诊断为慢性阻塞性肺病；G为合并用药的给药剂量，否则为0。 群体药动学规律研究 (2)结果 表 用NONMEM法对各因素进行假设检验 群体药动学规律研究 最终回归模型： ka=θ1 Vd=θ2·W CL=θ3+θ4·(A-18)+θ7·H+θ8·D 其中θ1=1.82±2.0 h-1； θ2=0.47±0.10 L·kg-1； θ3=2.76±0.54 L·h-1； θ4=-1.25 × 10-2 L·h-1·a-1； θ7=-0.65 L·h-1； θ8=-0.82 L·h-1； σ=0.62 ml·h-1 群体药动学规律研究 ka=θ1 Vd=θ2·W CL=θ3+θ4·(A-18)+θ7·H+θ8·D 正常人18岁成人基本清除率（CL）值为2.42 L·h-1性别、合并乙酰螺旋霉素、体重等因素不影响CL。年龄对CL的影响为每岁降低0.0125 L·h-1，长期服用茶碱的哮喘患者的CL降低0.65 L·h-1，慢性阻塞性肺病时CL降低了0.82L·h-1，个体内变异参数σ为0.62 ml·h-1。 群体药动学规律研究 该法对初始给药方案没有特殊限制，对模型也没有限制，所需血样少，也不严格测定时间。 个体化给药 实例2：茶碱用药患者个体化剂量估算 某一慢性阻塞性肺病患者，男性，52岁，体重65 kg，因急性呼吸道感染入院，需用茶碱控制喘息症状，请设计茶碱的剂量。已知患者肝肾功