真核生物基因表达调控-08.pptVIP

真核生物基因表达调控 Outline 真核基因表达特点 DNA水平的调控 转录水平的调控: --真核基因结构与转录活性 --顺式作用元件和反式作用因子 ---RNAi 其他水平的调控:mRNA的加工、mRNA的翻译、蛋白质加工修饰（自学） 二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成 人类基因组研究成果表明 基因数量少得惊人 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠” 三分之一为“垃圾”DNA 种族歧视毫无根据 男性基因突变比例更高 后基因组时代序幕拉开 真核生物基因表达调控特点 真核生物是多细胞体系 其遗传信息量远大于原核生物,且大部分用于编码调控信息 结构上, DNA以核小体为单位构建成复杂的染色质和染色体,因而表达呈现出多线性多系统的调控体系. 真核基因表达调控的特点 真核基因的转录与染色质的结构变化相关。 DNA碱基修饰变化：真核DNA中的胞嘧啶约有5%被甲基化为5-甲基胞嘧啶，而活跃转录的DNA段落中胞嘧啶甲基化程度常较低。 真核基因表达以正性调控为主 真核基因表达调控的环节 DNA水平:基因数量 转录水平: 顺式作用元件与反式作用因子, 转录因子 染色体结构的变化 ( 转录前调控) DNA甲基化 RNAi 转录后水平:mRNA的加工成熟 翻译水平:起始复合物及mRNA稳定性 翻译后水平:蛋白质加工修饰 染色质丢失 某些低等真核生物,在细胞分化过程中,有部分染色质断裂删除和异染色质丢失,之后才成为表达型基因. 基因扩增 指某基因的拷贝大量增加.如非洲爪蟾卵母细胞rDNA的扩增,以满足受精后合成大量蛋白质的需要 基因重排与变换 将一个基因从远离启动子处移到启动子附近从而启动转录称基因重排. 如:lg基因的成熟 基因转录前调控——DNA水平 基因扩增 基因失活 基因重排 基因转录水平的调控 主要为转录起始 调控 ，以正性调节为主导 染色体结构的变化 DNA甲基化 顺式作用元件与反式作用因子( 转录因子) 染色质结构与基因转录调控 ① 富含Lys组蛋白水平降低 ② H2A, H2B二聚体不稳定性增加 ③ 组蛋白修饰 ④ H3组蛋白巯基暴露 DNA甲基化与基因转录活性 DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则诱导基因活化与表达 DNA甲基化的主要形式:5-mC,Nб-mA,7-mG. 5-mC主要出现在CpG序列中,这些CpG序列常成串出现,又称CpG岛 机理:DNA甲基化导致某些区域构象变化, 抑制了转录因子与启动子的结合效率.甲基化CpG的密度与启动子强度之间的平衡决定了该启动子的转录活性. X染色体的甲基化与失活 General feature of DNA methylation 真核生物中甲基化仅发生于胞嘧啶。 DNA的甲基化并没有改变基因序列，但是它调控了基因的表达。 哺乳动物中，CpG序列在基因组中出现的频率仅有1%，远低于基因组中的其它双核苷酸序列。 通常，CpG岛大约含有500多个碱基。在哺乳动物基因组中约有4万个CpG岛，CpG岛通常位于基因的启动子区或是第一个外显子区。 General feature of DNA methylation 健康人基因组中，CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状态，而在CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的。这种甲基化的形式在细胞分裂的过程中能够稳定的保留。 当肿瘤发生时，抑癌基因CpG岛以外的CpG序列非甲基化程度增加，而CpG岛中的CpG则呈高度甲基化状态，以致于染色体螺旋程度增加及抑癌基因表达的丢失。 表观遗传学(Epigenetics) 表观遗传学： 在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。这就是表观遗传学（epigenetics). 表观遗传学(Epigenetics) X 染色体剂量补偿 DNA 甲基化 组蛋白密码（组蛋白修饰） 基因组印记 人类表观基因组计划(HEP) 继人类基因组计划结束后，2003年人类表观基因组协会(Human Epigenome Consortium, HEC)宣布开始投资和实施人类表观基因组计划(HEP)。 其主要任务是绘制出人类基因组中甲基化可变位点图谱，即不同组织与疾病状态下，5-甲基胞嘧啶出现及其分布频率的图谱，以指导和系统地研究DNA甲基化在人类表观遗传、胚胎发育、基因印记、等位基因失活及肿瘤发生中的重要作用。 真核基因的转录起始