抗胆碱能药物治疗COPD得合理性-new.ppt

抗胆碱能药物治疗COPD的合理性 COPD发病机制 炎症 胆碱能神经张力增高 氧化应激 蛋白酶和抗蛋白酶失衡 COPD发病机制：迷走神经张力增高 迷走神经支配气道中刺激流和粘液纤毛清除之间的平衡 COPD中迷走神经张力是怎样增加的? 迷走神经受刺激引起的早期病理变化：粘液纤毛功能不全 长期吸烟 迷走神经受刺激引起的进一步病理变化：“微”感染 继续吸烟 迷走神经受刺激引起的晚期病理变化：气道阻塞 迷走神经张力逐渐升高引起COPD症状 抗胆碱能药物的经典作用原理-迷走神经张力增加导致的支气管收缩作用 气道的胆碱能控制 噻托溴铵可阻断神经元和神经元外乙酰胆碱的作用 COPD患者肺部的M3受体增加 气道平滑肌迷走神经张力增高是COPD发病机制中可能的唯一可逆因素 正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。 在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。 在COPD， 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素 胆碱能M1和M3受体兴奋是引起支气管收缩的主要原因 毒蕈碱自身受体 思力华? (噻托溴铵）特异性阻断M1、M3受体 思力华:毒蕈碱型胆碱受体亚型选性 噻托溴铵显著减少小气道闭合率 抗胆碱能药物在COPD治疗中的新进展 非神经元性的胆碱能作用 对成纤维细胞的作用 对RSV的作用 非神经元性胆碱能系统在COPD发病中的作用不容忽视 噻托溴铵阻断成纤维细胞M受体 总 结 迷走神经张力升高是COPD发病的重要原因 气道平滑肌迷走神经张力增高是COPD发病机制中 可能的唯一可逆因素 思力华? (噻托溴铵）特异性阻断M1、M3受体，减少气体陷闭 * * Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009) 1. Barnes PJ , NEJM 2000;343;4; P269-280 2. Barnes PJ , Am J Med. 2004;117(12A):24S–32S. 气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎） 有害物质 刺激迷走神经 乙酰胆碱释放 平滑肌收缩 气道痉挛 炎症细胞浸润 炎症介质释放 ? 迷走神经通路在 COPD发病机制中的作用 刺激受体: 迷走神经末梢 - 位于气道上皮细胞和皮下之间 - 快反应受体 - 对化学和物理刺激有反应 - 也位于鼻内上皮 “强的刺激受体兴奋介导咳嗽反射和支气管收缩.” 健康 有害物质：病毒、细菌、刺激物 清除 粘液 纤毛 上皮 紧密连接 有效摆动 杯状细胞 刺激受体 Gibson et al. Respiratory medicine,.2003, p 173 ` 迷走神经 刺激物: 吸烟,空气污染, 等 例如:吸烟: 烟焦油中含有5000多种不同的组成成分 每一吸香烟烟雾中包含有机自由基1015 包年 免疫系统和粘膜纤毛清除负责对这些物质进行处理 纤毛受损，减少，运动减少 机械屏障和粘液纤毛清除力受损 主要症状：咳嗽、咳痰 粘液纤毛功能不全 粘连或受损的纤毛 连接泄露 杯状细胞 包年 粘液纤毛清除力受损，细菌、病毒繁殖 炎症 主要症状: 咳嗽、咳痰、（微）感染. “微”感染 有害物质（尼古丁等） 细菌，病毒 刺激受体和连接泄露 包年 支气管收缩反射对抗伤害性刺激 “强的刺激受体兴奋介导咳嗽反射和支气管收缩.” 气道阻塞 炎症细胞 介质 支气管平滑肌 气道阻塞 Gibson et al: Respiratory medicine, 2003, p 173 迷走神经 健康 粘液纤毛功能不全 炎症 阻塞 并发症 (急性加重, 肺气肿, 肺心病、肺癌等) 吸烟 包年 咳嗽 咳痰 呼吸困难 健康状况下降 COPD症状 持续刺激迷走神经 迷走神经 粘膜下腺 副交感神经 ACh 副交感神经节 气道上皮 C.N.S. ACh ACh M受体 神经节 喉 食管 传入 C纤维 A?-纤维 感觉器受体 刺激 (例如：吸烟) 毒蕈碱受体 大气道 上皮细胞 小气道 乙酰胆碱 胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 高亲和力胆碱转运体 囊性乙酰胆碱转运体 Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pha