抗血小板药物得抵抗现象——机制、诊断和对策-韩雅玲.ppt

87.0% 79.8% 两组无MACE生存率K-M曲线 Am J Cardiol 2007; 100 : 39L * * 抗血小板药物的抵抗现象 沈阳军区总医院心内科 韩 雅 玲 2009.5.25 沈阳 ——机制、诊断和对策 一、什么是抗血小板药物抵抗？ 阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR) 氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR) 定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制 临床：接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件 实验室：血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制 临床最受重视的抗血小板药物抵抗 非动脉粥样硬化栓子性血栓 非特异性治疗失败 患者依从性差 抗血小板药物剂量不足 临床血栓事件 抗血小板药物不敏感 临床血栓事件的发生原因 二、抗血小板药物抵抗的临床意义 AR病人临床心血管事件发生率增高 Casterella P. SCI 2005 阿司匹林敏感 阿司匹林抵抗 抗血小板药物抵抗的临床意义 Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 AR病人临床心血管事件发生率增高 51.7 37.9 10.3 3.4 65.5 1.6 0 38.5 23 24.6 0 10 20 30 40 50 60 70 Any elevation 1-3x 3-5x 5x 2ng/ml Aspirin-resistant Aspirin-sensitive p=0.006 p=0.012 CK-MB增高倍数 TnI Chen et al. JACC 2004;43:1122-6 AR与非急诊PCI后心肌坏死 CR与临床事件 Circulation 2004;109:3171 % 60例AMI行PCI病人，随访6个月结果 MACE 三、抗血小板药物抵抗的可能机制 治疗反应性 下 降 依从性差/剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性 临床危险因素 1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗 老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 抗血小板药物抵抗 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能 通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？ 2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 布洛芬与阿司匹林的相互作用 NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4 ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用 ASA+布洛芬 (存活率下降) ASA 氯吡格雷 CYP3A4 活性代谢产物 阿托伐他汀 辛伐他汀 西力伐他汀 CYP3A4 代谢 竞争性抑制 * 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢 他汀与氯吡格雷相互作用的机理 CYP3A4：细胞色素P450 3A4 3、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 Circulation 2003;107:32 他汀与抗血小板药物抵抗 阿托伐他汀组(50例) 阿托伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg?75mg/d 普伐他汀组(50例) 普伐他汀 20mg/d 氯吡格雷300mg ? 75mg/d 无他汀组(50例) 未服他汀 氯吡格雷300mg ? 75mg/d 血小板功能测定 CD62P PAC-1 ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR) 随机化 ACS患者150例 前瞻随机对照研究 基线值 3天后 ΔCD62P Δ PAC-1 Δ MPAR All p0.05 不同他汀对PCI术后氯吡格雷抗血小板功能的影响 韩雅玲,等. 中华心血管病杂志,2007;35:788 Circulation 2003;108:921 临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效 他汀与抗血小板药物抵抗 COX-1 GPIIb - IIIa 信号传导通路 TXA2 阿司匹林 AA COX-2 P2Y12 P2Y1 CYP3A4 氯吡格雷 代谢产物 4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究 已经研究的基因 其他重要候选基因 vWF PIa 5、血小板活化的其他途径 经COX-2途径活化 内皮细胞合成COX-2增多 炎症条件下单核C、巨噬C合成COX-2增多 血小板对胶原敏感性增加 经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多 去甲肾上腺素水平增高 四、抗血小板药物抵抗的诊断 常用诊断方法： 血小板活化功能指标： CD62p，PAC-1（流式细胞法） 血小板聚集功能指标： ADP诱导的血小板聚集 AA（胶原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 信号传导