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学习目标 知识目标 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径 能力目标 能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法 第1页/共30页 第五节 药物制剂的稳定性 一、 概述 药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。 （一）研究意义 1、防止疗效降低或产生毒副作用，保证制剂有效、安全。 2、减小经济损失。 第2页/共30页 （二）研究范围 第3页/共30页 （三）化学动力学概述 零级 一级 二级 速度方程 t0.9 t0.9=0.1C0/K t0.9=0.1054/K t0.9=1/(9KC0) 第4页/共30页 （四）制剂中药物化学降解途径 1、水解 酯类：普鲁卡因、丁卡因、阿托品 酰胺：氯霉素、青霉素、头孢菌素、巴比妥类 其他：酰脲、内酰脲、酰阱类、VB、安定、碘苷 2、氧化 1、酚类：肾上腺素、左旋多巴、水杨酸、吗啡 2、烯醇类：VC 3、含较多不饱和键药物：VA、D、E、挥发油、亚油酸 4、芳胺类：磺胺嘧啶钠 5、吡唑酮类：氨基比林、安乃近 6、噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静 第5页/共30页 3、光解反应 硝苯吡啶类，喹诺酮类等 4、其他反应 （1）异构化反应 几何异构化：顺式 反式 光学异构化：外消旋化作用 差向异构化 （2）聚合反应 氨苄青霉素 （3）脱羧反应 对氨基水杨酸钠 第6页/共30页 二 影响稳定性因素和稳定化方法 pH 溶剂 易水解的药物，可选择非水溶剂以提高其稳定性 表面活性剂 辅料 广义酸碱催化的影响 离子强度的影响 第7页/共30页 （一）处方因素 1. pH 酸催化 碱催化 不同pH，60℃加速试验，求K，然后以lgK-pH作图，最低点即最稳定pH，用pHm表示 第8页/共30页 2. 溶剂：采用非水溶剂 3. 表面活性剂：表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 第9页/共30页 4. 辅料 如硬脂酸镁对乙酰水杨酸；聚乙二醇对氢化可的松、乙酰水杨酸，使药物分解加速。 5. 广义酸碱催化： 加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。 6. 离子强度： lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2 第10页/共30页 （二）外界因素 1. 温度越高，降解越快（每升高10℃，速度增加2-4倍），特别是对热敏感药物。 解决方法：采用低温操作或使药物避免受热，如：冷冻干燥、间歇灭菌、无菌操作、低温贮存等。 第11页/共30页 2. 光线：一些药物对光线敏感药物易光化降解。 光敏药物：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、VA、B等。 解决措施：避光，如：用棕色瓶包装，纸盒内衬黑纸等。 第12页/共30页 3. 空气：稳定措施： a通入惰性气体.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）； b.加入抗氧剂： 弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-E c.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸 d.真空包装。 第13页/共30页 4. 湿度与水分：水分含量越高，药物分解速度越快。因此，一般要求原料药的水分含量在1%以下。 解决措施：置干燥处。 第14页/共30页 5. 金属离子：对药物降解有催化作用，如铜、铁、钴、镍、锌、铅 解决措施：尽量避免金属器具； 加入金属螯合剂——EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘胺酸。 第15页/共30页 6. 包装材料 玻璃：不透气，性质稳定，棕色瓶可防止药物氧化，但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎。 塑料、橡胶瓶：质轻、不易碎，透气、透湿、吸着、附加剂可与药物作用或污染药液。 第16页/共30页 （三）、稳定化的其他方法： 1.改进剂型或生产工艺： 制成固体制剂 制成微囊、包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺 2.制成难溶性的盐 第17页/共30页 影响因素试验：用一批原料药进行 加速试验：用三批供试品进行 长期试验：用三批供试品进行 药物稳定性试验的基本要求 稳定性试验包括 用于进行稳定性实验的原料药供试品及药物制剂供试品。 供试品的质量标准 所用供试品的包装 采用的药物分析与有