肾脏疾病遗传学 .pptVIP

致谢 感谢为数据库收集和整理做出贡献的所有人员 感谢所有提供标本的患者及健康自愿者 2009年2月 北京 * * * * * * * * * 候选基因 疾病人群 对照人群 样本量 样本的均一性 Association Study Springer Semin Immunopathol 2003,24: 477-93 Kidney Int, 2004, 65: 1544-1547 J Am Soc Nephrol 2005, 16: 2088-2097 IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积 （免疫病理） IgA 肾病 IgAN 发病机制研究进展 结合符合受体-配体反应 Jacalin亲和层析，热聚合IgA1 放射配基法 饱和性、特异性、剂量依赖性 患者与正常人血清IgA1 患者IgA1的结合力更强 患者IgA1刺激MHC增殖的效应更强 患者IgA1刺激MHC分泌细胞外基质更多 Wang et al. Clin Exp Immunol 2004;6:168-175 王悦等。中国病理生理杂志 2002;18:1101-1104 王悦等。中华医学杂志 2002;82:1406-1409 王悦等。中国病理生理杂志 2004;20:1025-1029 IgA1 和HMC受体的结合 PEG6000 原始血清 正常人 轻系膜 增生硬化 上清 沉淀 Xu, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:569-575 患者血清中IgA1分子存在糖基化缺陷 上清中IgA1分子无糖基化缺陷 沉淀中IgA1分子存在糖基化缺陷 不同病理类型存在差异 增生硬化患者沉淀中IgA1分子唾液酸和半乳糖均缺陷 轻系膜患者只有半乳糖缺陷 糖基化缺陷的血清IgA1分子易于聚合成大分子 血清IgA1分子糖基化缺陷与病理类型相关 去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚体 多聚体 增加结合力，结合分子数/细胞 Fn分泌并未增加 单体 失去特异性结合能力 Gao, et al. Clin Immunol submitted 单体和多聚体与HMC结合的特征不同 107例IgA肾病患者血清IgA1分子糖基化程度 患者IgA1 的α2,6唾液酸和半乳糖显著低于正常人 局灶增生硬化的IgA1糖基化缺陷显著重于轻系膜 Xu LX et al. Kidney Int 2005;68:167-172 IgA1分子糖基化异常与IgA肾病病理类型的相关 Ding JX,et al. Clin Immunol 125 (2007) 268-274 128例IgAN患者 随访8年 根据血清?-2,6唾液酸水平分组 相对正常组(n=107)，平均随访47±24月 严重缺失组(n=21)，平均随访63±22月 IgA1分子2,6唾液酸缺失与患者预后相关 IgA肾病患者外周血B淋巴细胞 ST6GALNAC2 mRNA 的表达较正常对照降低 基因表达及酶的活性与外周血中IgA1分子α2,6-唾液酸水平呈正相关 B淋巴细胞唾液酸转移酶的表达和活性下降 是患者低唾液酸的主要原因 Scandinavian Journal of Immunology. 2008, in press －?2,3－Sialic acid C1GALT1, C1GALT2 －O－GalNAc －?1,3Gal a2,6－Sialic acid Ser/Thr ST6GalNA II SIAL1(NEU1) 候选基因 研究对象 IgAN patients: 670 IgAN patients confirmed with by immunopathology Controls: 494 geography-matched Gene Marker name dbSNP name Region Position Alleles MAF ST6GALNAC2 ST6-SNP1 novel 5′flanking -949 G/A 0.35 ST6-SNP2 rs3840858 5′flanking -410 D/I 0.063 ST6-SNP3 rs1867561 5′flanking -96 G/C 0.10 ST6-SNP4 rs9890158 5′flanking -17 G/T 0.083 ST6-SNP5 r5′flanking -16 C/T 0.10 ST6-SNP6 rs3135934 5′UTR 16 C/G 0.23 ST6-SNP7 rs2304921 Intron2 7104 G/A 0.13 ST6-SNP8 rs3744054 Intron6 15402 C/T 0.13 ST6-SNP9 r