作用于肾上腺素能受体药物.pptVIP

* R构型 S构型 R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍，原因是R构型异构体有三部分和受体结合，而S构型异构体只有两部分和受体结合。 第31页/共54页 * 拟肾上腺素药的构效关系-4 侧链氨基上的烷基(R1)被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取代基愈大，对β受体的选择性愈大，对α受体的亲和力就愈小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。 侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。 第32页/共54页 * 第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists) 一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。分为 α受体阻断剂 β受体阻断剂。 第33页/共54页 * 一、α受体阻断剂（α Adrenergic Blockers） 有三类： 非选择性α受体阻断剂 α1受体阻断剂 α2受体阻断剂 第34页/共54页 * 1、非选择性α受体阻断剂 第35页/共54页 * 2、选择性α1受体阻断剂 选择性α1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心脏排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。 第36页/共54页 * 盐酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride） 1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐；又名脉宁平，降压嗪。 第一个选择性的α1受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。 有α、β、γ和δ等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以α晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。 第37页/共54页 * 盐酸哌唑嗪的合成 第38页/共54页 * 其他选择性α1受体阻断剂 第39页/共54页 * 选择性α2受体阻断剂 从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作研究α2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。 第40页/共54页 * 二、β受体阻断剂（β Adrenergic Blockers） 临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。 按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。水溶性β受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。 第41页/共54页 * 普萘洛尔的发现 异丙肾上腺素：β受体兴奋剂 β受体阻断剂 β受体阻断剂 普萘洛尔, β受体阻断剂 第42页/共54页 * β受体阻断剂的基本结构类型和常用药物 第43页/共54页 * 盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride) 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；又名心得安。 临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常。 S构型具有强效的β受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱。 第44页/共54页 * 盐酸普萘洛尔的合成（掌握） 本路线是合成芳氧丙醇胺类β受体阻断剂时引入侧链的通用方法。 第45页/共54页 * 其他的方法会带来副产物 + or + 第46页/共54页 * 阿替洛尔（Atenolol） 目前应用的选择性最高的β1受体阻断剂。 能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。 第47页/共54页 * 马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate) 白色结晶性粉末，在甲醇或水中溶解，在环已烷或乙醚中几乎不溶。在pH 12以下的水溶液中稳定。 本品为强效非选择性β受体阻断剂，作用比普萘洛尔强8倍以上。无内源性拟交感活性，临床上可用于治疗心绞痛和高血压。 第48页/共54页 * 第49页/共54页 * 2、β受体阻断剂的构效关系 芳环：芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。 第50页/共54页 * 侧链取代基：侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。 N-取代基：侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相