抗原特异性免疫应答和免疫耐受的分子机制及其应用基础研究.docVIP

项目名称：抗原特异性免疫应答和免疫耐受的分子机制及其应用基础研究首席科学家：曹雪涛 第二军医大学免疫学研究所起止年限：2004年6月 至 2006年8月依托部门：总后卫生部 国家自然科学基金委员会 一、研究内容和课题设置 1.项目计划任务书原定内容 本项目将根据抗原特异性免疫应答和免疫耐受的过程和特点，选择九个不同的切入点，以抗原特异性免疫应答和免疫耐受的发生过程为主线，深入研究抗原特异性免疫应答和免疫耐受的基本规律，提出增强特异性免疫功能或抑制特异性免疫功能(诱导耐受)的新途径，为慢性乙型肝炎和同种异体排斥反应的防治提供理论基础和新的思路。主要的研究内容包括： 1. 抗原特性与免疫应答关系的研究:根据不同2. 表位特异性CTL在清除病原（抗原）和损伤靶细胞上的作用不同，3. 提出存在保护性（中和性）CTL和非保护性CTL的假设，4. 并以乙肝病毒和肿瘤抗原为模型验证,研究抗原的CTL功能表位。修正完善业已提出的“蛋白质抗原免疫识别的氨基酸密码学说”。以分子设计、MHC I 类分子呈递途径靶向、肝脏靶向、APC靶向和模拟病毒等技术为基础，5. 以乙型肝炎治疗性疫苗或肿瘤为模型，6. 围绕“氨基酸如何构建表位、表位如何构建免疫原”两个基本问题进行探讨，7. 建立基于表位的治疗性疫苗研究技术路线，8. 探讨在体启动Th1极化和CTL反应的有效技术方法。研究异种同9. 源基因免疫抗肝硬化、自身免疫性疾病、移植10. 排斥反应及其诱导胚胎免疫排斥的分子机制。重分析gp96结合的HBV抗原特异肽的免疫活性以及热休克蛋白gp96在HBV抗原特异肽提呈过程中的作用。 11. 抗原提呈细胞在免疫应答和免疫耐受中的作用及其机制研究：以树突状细胞为研究对象，12. 拟重点研究其分化发育、功能调控及其与T细胞活化的关系，13. 以及抗原提呈细胞介导的免疫耐受和免疫激活新途径的建立及其分子机制，14. 还将从抗原提呈的角度，15. 分析多种新型免疫分子在抗原加工、处理和提呈中的作用及其机制，16. 通过本课题研究，17. 可对抗原特异性免疫应答和免疫耐受的机制有深入认识。 18. 共刺激分子在免疫应答和???疫耐受中的作用和机制：重点研究共刺激分子在同19. 种异体移植20. 中的作用及其机理以及共刺激分子在抗原特异性免疫应答和免疫耐受中的作用及其机理，21. 系统、动态地分析共刺激分子的信号传导通路有助于阐明共刺激分子多样性、功能复22. 杂性的分子机制；分析其对T淋巴细胞的激发作用及其抗肿瘤效应。 23. 新型免疫分子的结构和功能及其在抗原特异性免疫应答中的作用：研究新型免疫分子－24. CD226/PTA1、6A8a-甘露糖苷酶、5D4/5C5分化抗原及LAIR-1/9.1C3的结构和功能，25. 阐明它们在免疫应答和免疫耐受中的作用及其分子机制，26. 为防治移植27. 排斥反应等疾病提供新的思路和途径。克隆与抗原提呈相关的免疫分子(包括新型趋化因子MIP-2g、新型蛋白激酶DPK、新型人类热休克蛋白DC-HSP、新型死亡抵抗蛋白DRP、新型RabGTP酶RabJ、Rab7、Rab39、软骨连接蛋白D1B6、Cyclin样分子A6E9、BCL-6同28. 源的新型锌29. 指30. 蛋白DPZF、HB1D8、HNC4H5、HNB7C1、HNA6F4、HNC5E4、HNC7B1、HNB3A4、HNC2G9等，31. 分析其性质和功能。 32. 抗原化抗体诱导特异性免疫耐受和特异性免疫应答的机理研究：以非肥胖型糖尿病小鼠（NOD）为模型，33. 分析IgG作为致病原的载体在特异性免疫耐受诱导中必要性和作用；将弱势表位与优势表位共同34. 表达于同35. 一分子，36. 以特异性抗体应答和细胞免疫应答为指37. 标，38. 研究和确立弱势表位优势化现象，39. 并探讨其机制。 40. 抗原特异性T细胞活化的分子机制和免疫新分子的功能研究：利用Th1细胞介导的器官特异性自身免疫病小鼠模型（EAU）,阐明Th1细胞的分化机制；研究STAT信号转导通路在T细胞活化过程中的作用。 41. 调节性 T细胞/杀伤性T细胞的研究：分析CD4+CD25+ Tr细胞与机体对早期原发性肿瘤及某些病毒的无反应状态的关系以及CD25+ CD4 T＋细胞是否介导主动移植42. 耐受。制备43. 20种结核杆菌HSP-65分别和乙型肝炎病毒（HBV）抗原肽、丙型肝炎病毒（HCV）抗原肽、人乳腺癌细胞抗原肽和人前列腺癌细胞抗原肽的融合蛋白，44. 从细胞免疫学和分子免疫学的角度探讨HSP融合蛋白诱导CTL应答。应用Rac2基因缺陷小鼠模型，45. 重点阐明Rac2信号在CTL产生及效应过程中的作用。 46. 疾病相关的免疫识别与免疫耐受的研究：以同4