HEPT类HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂的三维定量构效关系研讨及DABO-RT相互作用的分子动力学预测.pdfVIP

摘 要 前尚未有彻底治愈解决方法的世界性重大疾病。对HIV I型逆转录酶蛋白结构的解码 为研发抗AIDS病毒药物提供了重要的靶标。虽然在此领域已取得重大进展，但由于 临床上迅速出现的耐药性这一世界性难题，仍有必要继续研发对野生型和突变型RT 均具有高抑制活性且低毒的候选药物。 计算机辅助药物设计(CADD)在药物的先导化合物的发现和开发过程中起着日益 重要的作用。通过分子动力学模拟等计算化学和计算生物学方法地运用，可以在原 子水平上系统研究药物分子的物理化学性质以及药物和其受体的结合；信息学和统 计学方法可以有效地处理越来越多地化学和生物信息，从而将其更好地运用到药物 设计中去。因此CADD已被公认为一种高效的药物设计手段。在本论文中，我们分别 采用传统3D—QSAR方法及分子动力学模拟方法围绕两类重要的逆转录酶抑制剂候选 药物，即HEPT类和s～DAB0HIV一1逆转录酶抑制剂展开研究。 方法进一步对65个6一萘硫基和萘甲基HEPT类目标化合物分子进行了构效关系总结， 合物活JⅣl一位的构效关系，并阐明其活性高低的原因：还发现Ⅳ1．侧链与RT酶的相 互作用主要是Ⅳ1．末端取代基与周围残基的疏水和丁c一Ⅱ堆积作用；同时表明该取代位 的结合口袋具有明显的空间取向，Ⅳl一侧链尤其是其末端取代基的一定柔性对化合物 原子或基团等结构信息。此外还从电子结构角度分析了6--萘硫基化合物普遍比6一 萘甲基HEPT活性低的原因，进一步阐明增强c6位芳香环与受体富电子氨基酸残基 构改造和修饰提供了有效的理论指导；结合前人研究报道，本论文中还对HEPT类 RT活性的 NNRTIs的进一步结构改造和优化提出了可行方案，以期找到更高抗HIV一1 候选物。 在生物体内蛋白质分子动态地与其它生物分子相互作用，从而表现出生物功能。 复旦大学博士后工作研究报告 中英文摘要 分子动力学模拟是研究蛋白质分子动态性质的主要方法之一，与实验方法互补，在 生物大分子体系研究中得到了广泛的应用。本论文对分予动力学的基本原理、历史、 力场和算法的发展以及分子动力学中常用的模拟策略和技巧进行了综合论述。 在本论文第四章中首先对文献报道的DABO合成以及构效关系研究进展做了简 间形成的氢键数目及强度，“马蹄型”及“海马型”构象结合模式均是可能的，这与文 受体结合的特征使得小分子化合物在能够保持其抑制活性的同时又具备一定抗耐药 性。 研究结果还进一步说明NNIBP是弹性的，其形状、大小及内部氨基酸的构象均 取决于与之相结合的配体小分子的类型、结构及结合模式，并进一步阐明它是通过 邻近氨基酸残基的构象变化来调整抑制剂分子构象，使二者之间以诱导契合互补的 方式结合，加强二者之间的相互作用。虽然动力学理论预测的结合模式需要进一步 结构改造优化提供了有用信息。以分子动力学模拟得到的HIV-1 模型以及前人构效关系总结为指导，我们还对以化合物。为先导进行直接药物设计的 尝试，提出了进一步改造的方案。 关键词：HIV．1，非核苷类逆转录酶抑制剂，分子动力学模拟(MD) 复旦大学博士后工作研究报告 Abstract immune caused AIDS(Acquired deficiencysyndrome)isby encodedHIV一1 immunodeficiencyvires)．Thevhally Reverse an forthe ofanti—AIDS providesimportant the target development drugs．Since effectivenessofcurr