硫酸乙酰肝素多糖类似物抗乳腺癌感化的研究.pdfVIP

摘 要 乳腺癌发病过程十分复杂，涉及多个病理过程。硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS) 参与乳腺癌发生和发展的多个环节，肝素的硫酸化程度和硫酸基团的排列方式对乳 腺癌细胞增殖、新血管生成等环节具有重要调节作用。随着硫酸乙酰肝素对细胞生 长因子调节机制研究的深入，硫酸乙酰肝素多糖类似物的开发与应用已经成为当前 研究的热点。 天然产物中的多糖提取物，以及利用化学合成法获得的多糖衍生物具有与硫酸 乙酰肝素相似的多糖骨架和便于修饰的化学基团。在这些多糖上引入不同性质的化 学基团，可获得不同的多糖衍生物，为开发多糖类抗癌药物提供基础。 本课题通过对硫酸乙酰肝素多糖类似物构效关系研究，设计和制备具有特殊排 列顺序的多糖是提高这类化合物特异性的主要途径。多糖带有过多的硫酸基团然会 影响硫酸乙酰肝素其它正常生理功能，因此在多糖链上引入可与生长因子作用的非 硫酸基团将有效避免对硫酸乙酰肝素和硫酸肝素正常生理功能的影响。 首先利用葡聚糖为起始物质，通过羧甲基化、苄氨基化获得了葡聚糖衍生物 NDP-5-1 。通过MTT （methylthiazolyldiphenyl - tetrazolium bromide ）噻唑蓝细胞增 殖实验发现NDP-5-1 具有较好的抑制乳腺癌细胞生长的活性。因此我们以NDP-5-1 为先导化合物，通过改变侧链长度，增加极性基团等手段，得到一系列葡聚糖衍生 物。通过筛选发现两种比NDP-5-1 具有更强抑制活性的化合物NDP-3-1 、NDP-2-2 。 通过 3H －胸腺嘧啶摄入实验发现这两种化合物对乳腺癌细胞的抑制活性呈浓度依 赖，其IC50 (抑制50 ％细胞活性的药物浓度)值分别为0.1893 µmol/L 和0.1860 µmol/L 远低于NDP-5-1 。 此外，为提高多糖类抗癌药物后期开发潜力，本课题还引入壳聚糖作为药物设 计的前体化合物。并进行了一系列化学合成研究，通过不同的化学反应条件，研究 产物的性状与活性。在羟基与氨基上选择性引入特效基团获得一系列具有抗乳腺癌 活性的化合物。 关键词： 硫酸乙酰肝素；乳腺癌；药物开发；筛选；多糖衍生物 I Abstract Heparan sulfate (HS) is involved in many pathological processes of breast cancer. The component and distribution of sulfates in HS are of great importance to proliferation of breast cancer cells and angiogenesis. With the investigation of the mechanism of growth factors modulated by HS, the development and application of heparan sulfate polysaccharide analogs became the hotspot. Polysaccharides, from nature production and chemosynthesis, share the same structure features with HS and supply lots of chemical groups that can be modified. Polysaccharides derivatives, obtained via introduction of different kinds of functional groups into polysaccharides, make a large molecule library for anti-breast cancer development. Based