药物的设计.docVIP

药物设计 一，间接药物设计 间接药物设计从一组(如几十个)小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究其结构与活性关系的规律，在此基础上预测新化合物的生物活性(药效)和进行高活性分子的结构设计。 在药物设计研究的早期(20世纪60-80年代)，人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和活性出发，去归纳和认识药物分子的构-效关系，因此间接药物设计成为这一时期药物设计研究的主要方法。 定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)是一种重要的间接药物设计方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数和生物活性数据进行线性回归，拟合各项系数，得到反映化合物构-效关系的方程，可用于预测新化合物的生物活性，设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有Free Wilson分析方法等。 后来的Hansch和Free Wilson模型都没有考虑化合物的空间结构，因此被称为2D-QSAR方法。从20世纪70年代末期至90年代前半期，各种在化合物三维结构基础上进行QSAR研究的方法，即3D-QSAR方法逐步发展起来，较重要的方法有：距离几何(Distance Geometry)，比较分子力场分析(CoMFA)，比较分子相似性指数分析(CoMSIA)。其中，CoM