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手性中间体研发进展与热点分析 中科院有机合成工程研究中心 巢启荣 手性中间体及手性技术的发展现状 环氧化合物的不对称开环 以（R，R）-Cat的反应为例，可以得到一系列有用的手性中间体 具有C2对称性的二氢奎宁（奎尼丁）系列配体 一些常见的具有C2对称性的二膦配体 上述二膦配体制成铑、钌催化剂，只能原位制备，且稳定性不太好。Noyori则设计了一种能稳定保存的催化剂：将手性二膦与手性二胺相结合。 Noyori催化剂对空气、潮气很稳定，可在普通容器中长期存放 手性催化剂的负载化 不对称催化氢化在制备手性中间体方面极为有效，而且底物适应性也广，大面积工业化推广应用的阻碍主要在于催化剂中所用铑、钌等金属价格昂贵。为此，设法将二膦配体连接到高分子上，变均相催化为非均相催化。 手性放大效应 生物拆分研究实例 不对称转换拆分的研究实例 形成?电子复合物的拆分 形成主-客体包合物的拆分 形成主-客体包合物的拆分 手性中间体 1，2-二胺 天然源手性中间体 包括合成的、发酵的天然存在的化合物， 如： L-氨基酸（手性合成子，蛋白酶抑制剂等） D-单糖（手性合成子，核苷类抗病毒药等 生物碱（手性合成子，手性配体，拆分试剂，如麻黄素类金鸡纳碱类等 单萜类（手性合成子，手性试剂，如蒎烯、莰酮等） 青蒿素 石杉碱甲 鬼臼毒素 结束语 在全球药物手性化新浪潮中，我国医药化工领域的产业结构调整是不可避免的。 对我们来说，创制新药可能一时还难以办到 瞄准手性中间体（包括过保护期的手性原料药），充分发挥我国基础化工、精细化工已有的优势，把中间体、原料药做得有声有色是完成有可能的。 只要我们真正把手性中间体抓实了、做好了，许多新特药的国产化步伐就会加快，中间体、原料药的出口渠道就会更加畅通，我国的医药化工行业也必将永葆青春活力！ （R）或（S）-联萘酚 （R）或（S）-BINOL （4R，5R）或（4S，5S）-TADDOL （1R，6R）或（1S，6S）-HADOL 奥美拉唑 兰索拉唑 手性拆分剂（主体分子） 被拆分对象（客体分子） 手性拆分剂（主体分子） 被拆分对象（客体分子） 尿素 （邻百里香酚酸）三交酯TOT 番木鳖碱、金雀花碱 青霉素 三大中间体 头孢类药物 GCLE 7-ACA 7-ADCA PGK 全球最大的生产基地 高产能、低品位 出口受阻、价格跳水 — 背水一战 头孢势猛 — 机遇难得 全球采购 — 竞争激烈 进入生产品种 50个以上 临床常用品种 30个以上 市场发展仍在上升 新品种也将不断推出 红霉素 红-9-肟 EM-523 EM-523 ABT-773 特利霉素 9-结构改造 3，6-结构改造 11/12-结构改造 5-糖基置换 6/8，9-改造 3/6改造； 11/12改造 胃肠道动力促进剂（注射，500-2000微克/次） 美国Abbott 和日本Taisho, 注册前 广谱抗菌及抗炎症（肌注/口服） AATD TATD R= TMS或TBS 利体培南 注册前（口服， 0.25 ~ 1g, 3次/d) 是上市的首例口服青霉烯类抗生素 法罗培南 2000年在日本上市（钠盐） 广谱抗生素（片剂及静注，150—160mg/次） 美罗培南 Imipenem Ertapenem DA-1131 英国Astra Zeneca， 已注册（钠盐） 韩国Dong-A制药，注册前 广谱抗生素（肌注，1g或1.5g/d） 广谱抗生素（静脉注射） CS-834 ER-35786 日本Sankyo, III期临床 日本Eissai, II期临床 广谱抗生素（静脉注射， 100-200mg/次 广谱抗生素（注射剂） HDCA AHCA （多种他汀） （阿伐他汀） 环氧型 缩酮型