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Hiwi基因在肿瘤形成中意义 　　130021吉林大学第一医院血液肿瘤中心 　　 （长春） 　　摘 要 肿瘤干细胞学说的提出为肿瘤发生的分子机制、诊断及治疗提供了新的思路。近年来的研究发现，Hiwi基因作为Piwi基因家族的一员，参与干细胞的自我更新、增殖及分化工程的调控，对肿瘤治疗及预后评估等具有重要的意义。本文就Hiwi基因在肿瘤形成中的意义作一综述。 　　关键词 Hiwi基因 Piwi 肿瘤 干细胞 　　doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2011.06.006 　　肿瘤特别是恶性肿瘤，是目前危害人类健康最严重的疾病。近年来，随着对肿瘤研究的深入，提出了肿瘤干细胞（TSC）学说。目前已在血液系统肿瘤、胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等多种肿瘤中证实肿瘤干细胞的存在。它具有干细胞样自我更新、无限增殖及分化潜能，是肿瘤发生、发展、侵袭、转移及耐药的决定性因素。 　　Piwi基因是Lin等于1997年首先在果蝇的生殖干细胞（GSC）内发现的，其在进化过程中高度保守，在从拟南芥到人类不同种属生物的干细胞自我更新、精子形成及RNA干扰中发挥至关重要的作用。Piwi基因家族包含一个保守结构，由位于中间的PAZ（Piwi/Argonaute/Zwille）结构域和位于C末端的Piwi box结构域组成，其中Piwi结构域由300个氨基酸组成，和RNaseⅢ核酸内切酶具有结构上的同源性。在小鼠的基因组中，已经证实了两种Piwi同系物，即Miwi I和Piwi L2；在人类也已经确立了Piwi家族的4种成分，即Piwi L1（Hiwi）、Piwi L2（Mili）、Piwi L3和PiwiL4（Hiwi2）。 　　Hiwi基因的发现及结构 　　对干细胞调控基因的研究多在低等生物中进行，目前获得的大部分Piwi基因的信息同样也是来自低等生物。但是在人的组织中同样也发现了Piwi的同源物，命名为Hiwi。Hiwi首先在睾丸组织中检测到，通过FISH检测将其定位于第12号染色体长臂。Hiwi基因内含子为3.6kb，编码相对分子质量 （Mr）为98.5KD的蛋白，这个蛋白由861个氨基酸组成，与Piwi有52%的同源性，像其他Piwi基因家族成员一样也具有中部保守的结构域和C末端的Piwi box结构域。 　　Hiwi基因的表达 　　Hiwi基因在组织中广泛表达，包括前列腺、卵巢、脑、肝脏、心脏、肾脏和骨骼肌等，其中在胎儿的肾组织中表达水平很高，在???人睾丸组织中表达最高；仅在骨髓CD34【sup】+【/sup】细胞中表达，而在间充质干细胞和骨髓基质细胞中则无表达。段永刚等【sup】［1］【/sup】应用免疫组织化学的方法检测发现，在大鼠睾丸和附睾组织内也有Hiwi基因的表达，6月龄和12月龄大鼠各级生精细胞支持细胞、间质细胞、类肌细胞和血管内皮细胞均为免疫反应强阳性细胞，附睾上皮细胞有Hiwi基因阳性表达，但24月龄大鼠睾丸和附睾组织中Hiwi基因表达下调。陈岐辉等【sup】［2］【/sup】研究发现，Hiwi基因在膀胱癌细胞株T24、BIU-87细胞株中有表达，而在EJ、MGH-U1膀胱癌细胞株中没有表达；正常膀胱组织中低表达，而在膀胱癌组织中高表达。另外，田瑞卿等【sup】［3］【/sup】研究发现，Hiwi在前列腺癌低转移细胞系PC-3M-2B4，卵巢癌细胞ES-2，子宫内膜癌细胞RL-952及胃癌细胞MGC803中的表达水平相对较高，正常淋巴细胞及人胚肾HEK293中也有较弱的表达。因此，推测Hiwi也可能存在于多种正常组织或细胞中，但含量很低而不易检测到。 　　Hiwi及Piwi基因家族的生物学功能 　　Piwi家族从属于Argonaute蛋白家族，Argonaute家族蛋白是小RNA复合体的基本组成成员之一，在生物物种中高度保守。当小RNA与具有同源序列的靶mRNA或靶DNA结合后，Argonaute家族蛋白则诱导组蛋白或区域DNA甲基化，以删除部分DNA序列、降解mRNA、抑制翻译活动从而发挥基因沉默作用。人类Argonaute蛋白家族包括Ago亚家族蛋白及与Piwi亚家族，前者与RNA干扰密切相关，参与异染色质沉默，具有切割活性，是RNAi中mRNA断裂必须的；而后者是干细胞保持自我更新、不对称分裂所必需的。Piwi基因过表达影响干细胞的特性，引起干细胞增殖、分裂；Piwi家族基因还参与RNA转录和转录后调控，并且与肿瘤关系密切，其中的Piwi L1（Hiwi）及Piwi L2（Mili）已被证实与肿瘤相关。 　　Piwi L1（Hiwi）：Sharma等发现，人Hiwi在骨髓CD34【sup】+【/sup】细胞中表达较丰富，随着CD34【sup】+【/sup】细胞的分化，其表达逐渐减少