HPV病毒与宫颈病变研究进展.docVIP

HPV病毒与宫颈病变研究进展 　　宫颈癌是妇科常见的三大恶性肿瘤之一，全球每年有新发病例约50万，我国作为发展中国家则有13万多，宫颈癌位于妇科恶性肿瘤发病率的首位，严重危害妇女的生命和健康［1］。近20年来，已经有大量的研究证明HPV感染是宫颈癌和大部分CIN的直接病因和发生的必要条件。在所有宫颈癌发展的过程中，都经历了宫颈不典型增生和宫颈原位癌。通过液基细胞学检查，阴道镜检查和HPV病毒的检测，更多的宫颈上皮癌前病变被发现，积极治疗宫颈上皮癌前病变是预防宫颈癌发生的重要手段。虽然高危型HPV感染的CIN更有可能发展为宫颈癌，但90%以上免疫力正常的女性2年后HPV感染会自然痊愈。 　　流行病学研究 　　HPV病毒具有宿主和组织特异性，绝大多数HPV对皮肤、黏膜上皮具有特殊的亲嗜性。至今已发现200多种不同类型的HPV，按HPV与癌瘤的关系，一般感染肛门、生殖器的HPV可分为低危及高危两大型，低危型常见为HPV6、11、40、42等，高危型为16、18、31、33、51、58等。用敏感的PCR技术可以在99.17%的宫颈癌标本中检测出高危型HPV DNA（包括鳞癌和腺癌）可检测到HPV。子宫颈癌中以HPV16、18为主要类型，但不同国家和地域HPV的亚型各异，有其不同的流行病学特点。不同国家、不同地区、不同职业HPV亚型不一，有些差异甚大，而中国人以HPV16、18、52、58、31为主［2］。 　　HPV的结构特点 　　HPV病毒属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒属，HPV呈无包膜的20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳微粒。病毒基因组是双股环状DNA，主要分为早期基因区（E区）、晚期基因区（L区）和非编码上游调节区（URR）。早期区含有E1……E6、E7基因，E6、E7编码与病毒复制、转录调控和细胞转化有关的蛋白，主要对染色体外的DNA复制进行调控，被认为是HPV的癌基因。晚期区含有L1、L2基因，编码的结构蛋白L1和L2是衣壳的主要和次要蛋白。衣壳蛋白具有抗原性，是主要抗原成分。HPVL1蛋白为主要衣壳蛋白，分子量较大，占病毒表面的90%，高度保守，为各型HPV病毒的特异性蛋白抗原。L2蛋白为次要衣壳蛋白，分子量小，高度变异，不具有特异性［3］。 　　HPV感染的致病机制 　　HPV感染可有3种表现形式：①无症状的潜在感染；②急性感染；③HPV整合进入宿主DNA。一旦HPVDNA整合进入宿主DNA，引起机体内源性因素产生影响，如相关癌基因激活、抑癌基因失活、端粒酶活性高表达和机体免疫调节机制失衡等一系列病理改变，引起细胞增殖与凋亡调节异常，导致组织癌变。HPV感染初期或一过性HPV感染，病毒基因尚未整合进入宿主细胞DNA，此时的HPV病毒被衣壳蛋白包裹，具有抗原性，可诱导机体自身免疫产生抗体，从而消除HPV病毒。但是，一旦HPV病毒DNA整合进入宿主细胞DNA，细胞出现无限生长，HPVDNA失去衣壳蛋白的包裹，HPVL1蛋白不表达，从而逃过机体的免疫系统，出现持续的HPV感染状态。 　　在HPV感染早期，HPV病毒与宿主细胞DNA尚未整合，HPV病毒随着被感染的宫颈上皮细胞生长周期复制，此时HPVDNA仍然被衣壳蛋白包裹，HPVL1蛋白表达。而持续性的HPV感染，HPV病毒DNA整合进入宿主细胞DNA，宫颈上皮细胞出现无限增殖，HPV病毒DNA失去衣壳蛋白的包裹，HPVL1蛋白为失表达状态。Melsheimer等发现在液基细胞学检查为HISL的患者中高危型HPV感染较非高危型HPV感染的HPVL1蛋白表达率明显降低［4］，而在LSIL中，两者的差异并不明显。提示HPVL1蛋白抗体检查可以作为预测CIN进展的指标。Griesser等通过随访高危型HPV感染患者中的轻-中度宫颈上皮内不典型增生［5］，对她们的巴氏涂片用免疫组化的方法进行HPVL1蛋白的检测。HPVL1（+）与HPVL1（-）组的预后有显著差异，HPVL1（+）更可能自愈而HPVL1（-）更有可能出现病变进展。 　　P16和P53是抑癌基因，而抑癌基因的失活是导致宿主细胞无限生长的关键。当HPVDNA整合进入宿主细胞DNA后，病毒基因E6、E7表达增加，编码癌蛋白干扰人类宿主细胞周期调控。E6、E7能分别与抑癌基因P53、Rb结合，使得在宫颈上皮病变中P53、P16的表达不同。P16又称为多肿瘤抑制基因，是最早被发现的抑癌基因，作用于细胞增殖周期的抑癌基因，位于人染色体9P21，表达产物为P16蛋白。细胞增殖周期分为G1期、S期、G2期、M期。G1期是细胞生长的主要阶段，也是细胞增殖的主要调控期。而G1期对细胞增殖调节最主要的原因称为R点。Rb蛋白正是通过通过和细胞核中的转录因子结合、抑制转录、防止细胞穿越R点，起到抑制细胞增殖的作用。P16