20111022药物设计与成药性.ppt

β-受体阻滞剂普拉洛尔(practolol)，O-去烷基化，氧化生成亚胺-醌，该代谢活化产物可与正常生理蛋白发生不可逆结合，导致特质性硬化性腹膜炎，因毒性而撤出市场。 为了去除这种毒性作用，将胺基变为电子等排体亚甲基，难以产生次甲基-醌，因而比索洛尔(bisprolol)、美托洛尔(metoprolol)和阿替洛尔(atenolol)等β-阻滞剂就没有毒性作用 。 β-受体阻滞剂的代谢性质的优化 IC50 = 2μM MW = 369 log P = 5.7 HBD = 0 HBA = 3 IC50 = 1 nM MW = 591 log P = 7.3 HBD = 1 HBA = 6 口服吸收很差 神经肽YY1受体拮抗剂： 高活性不能补偿药代的损失 I相代谢稳定性：延长丁螺环酮的半衰期 丁螺环酮(busprone)为5-HT1A受体激动剂，抗焦虑药。因被CYP3A4羟化，半衰期短。 引入F原子，半衰期延长。 被羟化 EC50＝0.025μM t1/2=4.6 min EC50＝0.063μM t1/2=52.3 min Tandon M et al. BMCL, 2004, 14:1709; Science, 2007, 317: 1881-1886 提高I相代谢稳定性： 增加代谢位点的位阻 β受体阻滞剂美托洛尔的甲氧基已被CYP2D6去甲基(首过效应)，环丙甲基取代为倍他洛尔，延长了半衰期，提高了生物利用度。 Metoprolol 体内首过效应消除率 ＝50% 人体半衰期t1/2=3.5-6 h Betaxolol 体内首过效应消除率 ＝15% 人体半衰期t1/2=16-22 h Manoury PM et al. JMC, 1987, 30:1003 II相代谢稳定性： 阻止酚性羟基的葡醛酸化 酚羟基易发生II相代谢的葡醛酸化，生物利用度低，可在邻位引入拉电子基团如氰基，降低电性，增加位阻，减少II相代谢。 酚基可用环脲或环硫脲等排替换，提高生物利用度和稳定性。 Ki(D1)=1.2 nM Ki(D5)-2.0 nM %F=0.6% AUC0-6h=0.16h μg/mL Ki(D1)=7.0 nM Ki(D5)=4.2 nM %F=87% AUC0-6h=5.9h μg/mL Wu WL et al. JMC,2005, 48:680 易葡醛酸化 酚羟基用环脲替换的另一个实例 Mewshaw RE et al. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 271-274 多巴胺D2受体部分激动剂，羟基用环脲代替，羰基拉电子效应提高了N-H的离解性，模拟酚羟基，降低了II相代谢。 苯酚和儿茶酚的电子等排体 FTase IC50 1.9 nM 3.5 nM 54 nM hERG IP 440 nM 4700 nM 11000 nM 克服法呢基转移酶抑制剂的hERG作用 环合限制了构象，降低了与hERG的结合力。 Bell IM et al. 3-Aminopyrrolidinone farnesyltransferase inhibitors: design of macrocyclic compounds with improved pharmacokinetics and excellent cell potency. J Med Chem, 2002, 45: 2388-2409 克服抗HIV的CCR5抑制剂与hERG结合作用 Log D 未测 1.6