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莫西沙星在抗结核治疗中的地位展望 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 程齐俭 2009-3 目前结核病防治方法 疫苗BCG 化疗：四联,6-9月INH+RFP+PZA+EMB 新型抗结核药需要具备的特征 {OBrien, 2005 #46}: 更强的杀菌活性 to reduce the duration of therapy; 更长的体内半衰期； 独特的杀菌作用机制 to be effective against bacterial strains that have become resistant to current first-line drugs; 药物相互作用小； with HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors to reduce the complexity of managing TB-HIV co-infection. 耐受性好 for long-term therapy 分子结构 作用机制 耐药机制（ TB） 药代学和药效学 对 MTB的杀菌活性 体外 体内（小鼠模型） 临床研究 耐氟喹诺酮类药的 MTB 靶点 : topoisomerase (M.tb -- DNA gyrase ) 作用机制 : 抑制 DNA 合成 * * 中国是结核病高负担国家之一，患者人数居全球第二位。 5.5亿的人口感染过结核菌，约占全国人口的45％； 肺结核患者约500万；其中28%为耐药菌； 每年约有13万人死于结核病； 近两年，全国肺结核报告发病率和死亡率均位居甲乙类传染病的首位。 每年新发生肺结核患者约145万，其中65万高传染性病人。 WHO调查，全球每年新发生的耐药结核病人中，1/4在中国。 2000年调查显示，我国结核分支杆菌的总耐药率为27.8%，耐多药肺结核患者约20万（耐多药率15.7%-36.8%），初始耐药率显著下降，但获得性耐药率明显升高。 我国结核病控制现状 缺陷 非终身免疫保护 治疗期长，给药复杂， 顺应性差 对休眠菌不敏感 活动性病变 耐药菌 复燃 复燃 Fluoroquinolone - moxifloxacin 莫西沙星 加替沙星 氟喹诺酮类药 氟喹诺酮类药 氟喹诺酮类药 耐药机制（ TB）: 自发产生 （原始耐药）或获得性 ； gyrA 基因突变 ； 发生几率 2 x 10-6 to 1 x 10-8 ； 氟喹诺酮类药间交叉耐药 ； 与其他抗结核药无交叉耐药。 氟喹诺酮类药的 药代学和药效学 1adapted from Lubasch et al. [79] 2adapted from Fish DN et al. [80] 78 8.6 0.5 39 4.3 400 [6.6] Moxifloxacin 60 6.8 0.5 30 3.4 400 [6.6] Gatifloxacin 108 9.4 1.0 108 9.4 1000 [16.6] Levofloxacin2 45 6.2 1.0 45 6.2 500 [8.3] Levofloxacin 12 1.5 2.0 24 3 400 [6.6] Ofloxacin 11.6 2.4 1.0 11.6 2.4 500 [8.3] Ciprofloxacin AUC/MIC90 CMax/MIC90 MIC90 (μg/ml) AUC (μg-h/ml) Cmax (μg/ml) Dose (mg) [mg/kg] Pharmacodynamics Pharmacokinetics Drug Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones after single oral dose in humans1 莫西沙星半衰期为 11-15小时 莫西沙星 （MXF）对 MTB的杀菌活性 体外活性 对MTB，包括多重耐药菌株（MDR-TB）具有体外杀菌活性 , MIC90 : 0.5 -- 0.125ug/mL. 对RFP耐药株有杀菌活性。 小鼠模型 MXF 的杀MTB菌活性与INH相当 MXF联合RFP 和 PZA的杀菌活性强于标准的INH、RFP和PZA联合方案 Bactericidal activity of Moxifloxacin （MXF） against MTB Increasing dose of MXF up to 200 to 400mg/k