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在细胞应激反应中HSP70保护与调节作用 　　【摘要】 HSP70是HSP家族的重要成员,由于其在应激反应中的敏感性以及临床实践中的重要作用而成为研究的热点。当进入应激状态时,机体通过对HSP70mRNA的优先翻译和增强其稳定性等调控机制的变化以适应需要,对细胞具有保护作用。可以缓解细胞损伤,增强机体对应激的抵抗力,并能在抗细胞凋亡、抗氧化和免疫等反应中起着重要作用。? 　　【关键词】 HSP70;应激反应; 保护; 调节 　　 　　细胞在受热和其他理化因素(如缺血、缺氧、重金属离子、病毒感染、DNA损伤等)作用后发生热休克反应(Heat shock response,HSR),抑制一些正常蛋白质的合成,同时启动一类新的蛋白合成基因?热休克蛋白基因,合成热休克蛋白(heat shock protein,HSP)。 细胞应激反应中能起保护作用的应激蛋白主要是热休克蛋白家族,其中以HSP70最重要。 ? 　　 　　1 HSP家族及生物学特性? 　　 　　1.1 HSP家族成员及其胞内定位 　　HSP包括一个庞大的糖蛋白超家族,分子量在6000～170 000。现已发现30余种,根据同源程度及分子量大小分为HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP及泛素4组,分子量大小为110 000的HSP,位于细胞质或细胞核中;分子量为90 000的HSP家族,包括HSP90和GRP94,前者位于细胞质,后者位于内质网(ER);HSP90家族常见有HSP90、gp96(葡萄糖缺乏时诱导合成的一类蛋白)等。其中HSP90指HSP90 和gp96,这两种蛋白具有相似或相同的功能,都是细胞正常生长所必需的蛋白;分子量在70 000左右的HSP家族,包括HSC70,GRP78(Bip)和GRP75,分别位于细胞质、内质网和线粒体;分子量在60 000的HSP位于线粒体;低分子量HSP,分子量为20 000～30 000,位于细胞质或细胞核中;分子量为10 000的HSP位于线粒体;泛素(ubiquitin)分子量为8000,位于细胞质或细胞核。HSP家族中,分子量70 000的HSP在正常细胞中较少,但在应激状态下显著升高,对其有关的研究也较多。? 　　1.2 HSP70的类型与基本结构 按表达情况将HSP70分为诱导型HSP70和结构型HSP70两类。正常细胞可表达结构型HSP70在应激情况下略增加,而诱导型HSP70仅在细胞应激时出现。? 　　HSP70在进化上具有高度的保守性,其N端有ATP结合区并具有ATP酶活性,较C端具有更高的保守性,而C端是结合多肽或特殊蛋白的部位,具有相对易变性。HSP70存在于细胞内,并在细胞内发挥作用。应激时,大部分诱导型HSP70位于细胞核内并包围核仁,恢复后则移人胞质,再次应激又重回胞核[1]。? 　　1.3 HSP70的生物学意义 热休克蛋白的生物学功能十分广泛,不仅表现为在应激条件下维持细胞必需的蛋白质空间构象,保护细胞生命活动,以确保细胞生存,而且在未折叠新生多肽链、多蛋白复合物的组装和跨膜运输、转位、蛋白质降解,细胞内蛋白质合成后的加工过程,细胞骨架和核骨架稳定等基本功能方面发挥重要作用。它们调节这些蛋白质的活性,而本身并不参与大分子蛋白质的组成,故称为分子伴侣(molecular chaperoner)。热休克蛋白在抗原呈递过程中结合大量抗原性多肽,具有该细胞特有的抗原库的作用[2]。HSP??多肽复合物的抗原性来自于所结合的多肽分子,而非HSP本身。HSP通过参与抗原呈递而起作用[3]。参与细胞的抗损伤、修复和热耐受过程,在多种疾病过程中发挥重要作用[4]。 20世纪90年代以来,HSP70的临床研究明显加快,在肿瘤遗传学、病理生理学、诊断学、预防学和治疗学等方面不断取得新的进展。? 　　 　　2 HSP70对细胞应激反应的保护? 　　 　　在各种应激刺激下,HSP70可能从多个方面来发挥作用。? 　　2.1 分子伴侣作用 HSP70在细胞中介导生物大分子内或分子间的相互作用,执行细胞生存最基本的生理功能。在应激条件下,产生的HSP70与新生、未折叠、错误折叠或聚集的蛋白质相结合,使某些蛋白质解离,减少产生不溶性聚集物的危险,并帮助需要折叠的蛋白正确折叠;维持某些肽链的伸展状态,以利于其跨膜转运,在线粒体、内质网等不同区域内发挥作用;同时还能促进某些变性蛋白的降解和清除,维持酶的动力学特征,以维护细胞的功能。在多种应激情况下,应激诱导的HSP70合成可增强应激细胞的耐受力,并能加快正常蛋白质合成的恢复,从而使由于蛋白质变性而造成的蛋白质量的减少得到补充,增加暴露于广泛致死性刺激下细胞的存活数量。? 　　2.2 抗细胞凋亡作用 细胞凋亡也称为细胞程序性死亡,在