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室间隔缺损分子遗传学研究进展 　　文章编号：1009-5519（2008）10-1509-02 中图分类号：R363 文献标识码：A 　　 　　先天性心脏病（congenital heart defects， CHDs）是新生儿先天缺陷中最常见的疾病之一，在存活的新生儿中发病率为1%，孕期自发流产率为5%～10%[1，2]。室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)是最常见的一种心脏畸形，大约占CHDs的33%[3]。随着心脏发育生物学水平的不断提高，目前认为，原发成形素的任何一点的破坏都将导致VSD。VSD的分子遗传学基础可以分为染色体异常和基因改变两类。因此，从分子水平上研究控制心脏发育的相关染色体及基因改变，对于探讨VSD的发病机制具有重要意义，以便为今后产前诊断和遗传咨询提供更可靠的依据，现对VSD的分子遗传学研究进展综述如下。 　　 　　1 染色体异常 　　 　　染色体异常或染色体畸变是指染色体的结构或数目发生了异常的变化，包括缺失、重复、易位和倒位4种类型。在21三体（Down综合征）、13三体、15三体、18三体（Eward综合征）、22q11缺失（DiGeorge 综合征）和45X缺失（Turner综合征）等一些染色体异常疾病中，VSD经常发生[4]。由于大约5%～8%的CHDs患儿存在染色体异常疾病，亲代染色体异常在子代VSD发病中具有十分重要的影响。值得注意的是，杜玉荣等[5]的研究结果表明，VSD与22q11 微缺失有关，国外也有类似报道[6]。但22q11微缺失是否与单纯CHDs的发生有关还需要进一步的研究证实。 　　 　　2 基因改变 　　 　　同大多数CHDs一样，VSD是一种多基因病，其发病机制仍然没有完全阐明。基因的缺失、重复和突变均可引起基因的改变。随着分子生物学的飞速发展，可能与VSD发病有关的基因逐渐被人们所认识。 　　2.1 TBX5基因：TBX5 基因属于T-box转录因子基因家族，定位于12q24.1，其cDNA全长2 441bp，有8个外显子，编码1个513个氨基酸的转录因子。TBX5转录因子在心脏、上肢芽和眼中表达。TBX5基因突变会使TBX5转录因子表达异常或表达缺陷，这都将引起心脏发育不良和上肢畸形。对Holt-Oram综合征家系的研究有力阐明了TBX5突变引起房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）和VSD的机制[7，8]。 　　2.2 GATA4基因：GATA4基因属于GATA家族，定位于染色体8p23.1，其cDNA全长1 856 bp，有9个外显子，编码1个438个氨基酸的转录因子，分子质量45 ku。GATA4基因是心脏前体细胞分化的最早期标志之一。有研究发现多种锌指蛋白在VSD患儿中有不同水平地表达，而GATA4作为一种锌指蛋白，在VSD患儿中表达水平下降[9]。 　　2.3 NKX2.5基因：NKX2.5基因属于NK型同源核基因家族NKX2型的成员之一，定位于5q35，其cDNA全长1 585 bp，有2个外显子，编码1个324个氨基酸的转录因子，分子质量35 Ku。在两个外显子之间有约1.5 Kb的内含子，在其上游约9 Kb处有一含有GATA4的高亲和位点的心脏增强子，对心肌细胞的分化、整个心管的形成与环化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突变是ASD发生的一种少见的致病原因，但除此之外，NKX2.5突变与VSD发生有关也得到了普遍认同。 　　有研究认为TBX5、GATA4和NKX2.5之间存在相互作用，它们的转录激活引发了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也进一步证实了上述几个主要的心脏转录因子、BMP10与细胞周期调节蛋白之间的相互作用是影响孕中期心脏发育转变的重要途径。这也为我们更深入地理解VSD的发病机制提供了依据。Hao Zhang等[10]也发现了一些在VSD发展过程中发挥了重要作用的基因，这些基因涉及了能量代谢、细胞周期和分化、细胞骨架和细胞粘附、LIM蛋白和锌指蛋白等过程和物质，它们的表达水平在VSD患儿中与正常人相比有很大的差异。 　　 　　3 再显风险率 　　 　　目前，虽然还没有VSD相关的染色体异常和基因改变的直接的分子遗传学检测，但是可以通过对生育人群的调查来评估它的再显风险率。 　　 　　4 展望 　　 　　在最近的几年中，随着分子生物学和医学遗传学的不断发展，不管是单纯的VSD，还是作为某种综合征的一部分，关于VSD致病基因的确认和特性研究都取得了一些有意义的进展。基因突变导致其所编码蛋白的功能异常，影响特异信号转导途径或转录方式，从而产生异常的表型，这一观点越来越受到重视和推崇。一个重要的例子就是Noonan