神经因子与神经再生.ppt

神经因子与神经再生NRR编辑：王丽敏 神经再生 神经再生是指神经元突起和轴突的再生，其前提必须有能行使功能的胞体存在。 神经再生包括轴突的发芽、生长和延伸与靶细胞重建突触联系,依此来实现神经再支配功能的恢复。 神经再生包含四层含义：神经保护、轴突延长、与靶组织再联系、功能恢复。 与神经再生相关的神经因子 神经营养因子 细胞因子 粘附分子 导向因子 抑制因子 神经保护因子（其他） 神经营养因子(neurotrophic factor，NTF) 概念： 神经营养因子是一类能对中枢和周围神经发挥营养作用的小分子肽类物质和蛋白质，能防止神经细胞的自然死亡，维持神经元的正常功能，并在神经损伤后促进神经再生。 特点 多功能性、协同性、相互依赖相互制约性、自分泌和旁分泌性 神经营养因子分类 神经营养素 神经生长因子，脑源性神经生长因子，睫状神经营养因子，神经营养素3，4，5，6，7，8，9，神经胶质细胞源性神经营养因子，视网膜神经节细胞诱向因子、紫红素， Neuritin等 成纤维细胞生长因子类 碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子 其他 表皮生长因子、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、肝素结合神经突触促进因子、低氧诱导因子、基质细胞衍生因子、血小板衍生生长因子、白血病抑制因子等 神经生长因子（nerve growth factor，NGF） 产生及分布 神经生长因子 是Levi Montalcini（1952）发现的,由小鼠颌下腺提取分离得到的。 在机体组织器官（包括脑，胸腺，结缔组织）有广泛的分布 。其基因定位于人类1号染色体的短臂上，相对分子质量为130 000~140 000 神经生长因子受体 神经生长因子低亲和力受体 (1ow affinity nerve growth factor receptor，LNGFR) 又名p75NTR 神经营养因子高亲和力受体——酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase，Trk)受体 神经生长因子低亲和力受体p75NTR 是一种相对分子质量为75 000的I型膜蛋白，是许旺细胞在执行神经修复功能时产生的一种糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族的成员。 在不同的条件下神经生长因子低亲和力受体发挥完全不同的生物学效应。一方面它与神经生长因子高亲和力受体共表达时，二者结合成杂合二聚体，形成神经营养因子的高亲和性受体，促进神经细胞的存活与生长；另一方面，当神经生长因子低亲和力受体单独表达时，它能以相同的亲和力与所有的神经营养因子结合而诱导细胞凋亡。 神经营养因子高亲和力性受体（Trk） 神经营养因子的高亲和性受体，包括酪氨酸激酶A、酪氨酸激酶B和酪氨酸激酶C 3种受体亚型。 酪氨酸激酶A是神经生长因子的受体, 酪氨酸激酶C是神经营养素3的受体，酪氨酸激酶B的最适配体为脑源性神经营养因子,也是神经营养素4和神经营养素5的最适配体，以及神经营养素3的第二配体。 酪氨酸激酶受体对神经元的生长和轴突的产生有促进作用，但对神经肿瘤细胞却有诱导凋亡的效应。 神经生长因子的作用 NGF对靶神经细胞的作用包括神经元营养效应和神经突起生长效应 ，同时还通过递质合成酶的表达来影响神经的功能和决定神经元的表型。 当神经损伤时，NGF在雪旺氏细胞和成纤维细胞中释放，在神经末端内被逆行性运输至细胞体，不仅对交感和感觉神经元，而且对成熟的运动神经元也有直接的神经营养作用。 NGF能增加神经元存活的数目，防止胞体染色质溶解和促进神经纤维的再生 。 其促进存活的机制主要表现在两个方面：一是保持细胞内适当浓度的钙，二是调节细胞内氧化一抗氧化系统的分解平衡。促进许旺细胞产生BDNF，，CNTF等营养活性物质。可防止轴突切断后运动神经元的死亡，对轴突再生起重要作用。 维持和促进发育中的交感神经细胞及来自神经嵴的感觉神经细胞的存活、分化、成熟以及执行其功能。NGF可使胆碱能神经元的cAMP活性明显升高，胆碱乙酰酶活性增高2倍，对脑细胞的正常发育和功能维持有明显作用。 NGF对中枢神经系统损伤后神经再生的主要作用机制 NGF能促进生长相关蛋白 43(Growth-associated protein， GAP-43)的表达 GAP-43是神经组织特有 的一种糖蛋 白，对 神经的生长、发育 、再生以及突触功能的维持和递质的释放都 起着重要作用。 NGF能促进突触素 p38的表达 突触素 p38位于突触囊泡，是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白，与突触重建及神经可塑性密切相关。 NGF促进脑缺血后神经再生的重要信号通路之一—— 环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号途径 增加细 胞内 cAMP水平能促进成年大鼠的视神经再生。 NGF抑制中枢神经受损时产生的抑制再生蛋