纳米医药 第章-聚合物纳米粒载药系统.doc

第5章 聚合物纳米粒载药系统 5.1概述 近十年来，人们对一类新型的药物载体——聚合物纳米粒（PNP）的研究赋予极大关注。早期的药物载体纳米粒主要是脂质体（DNA的载体[1]。 大量的研究已证明，纳米是一种的控释系统。动物模型对些疾病已显出极好的疗效，应用前景。纳米粒以颗粒的形式被肠吸收，并分布在淋巴结、血液和肝、脾、骨髓等器官中。它们被吸收后仍然保持对某些部位的靶向性。纳米粒在吸收的研究还不充分，吸收具有明显的粒径依赖性。粒径较小的纳米粒要比粒径较大的纳米粒吸收，而粒径在5μm以上的粒子则很少被吸收。迅速发展，纳米系统作为基因载体研究重点。这种非病毒基因避免了使用病毒的危险，并且可以进行充分有效的基因转染。非病毒基因治疗需要对输送DNA穿过生物膜的特性进行研究nm~1000nm之间。药物被溶解、包封或吸附在纳米粒基体上，采用这种方法可制备纳米粒、纳米囊。纳米囊是一个多孔体系，药物通过单一的聚合物膜被包在膜囊内；而纳米粒基本上是一个均相体系，药物能均匀分散在其中。 近几年来，已开发出用于制备纳米囊和纳米粒的一些常见的聚合物，已报道的主要有[2,3]： 聚D，L-丙交酯、聚乳酸（PLA）、聚D，L-乙交酯（PLG）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）以及聚氰基丙烯酸酯（PCA）、聚氰基丙烯酸烷基酯（PACA）。较早以前还有多糖、明胶、海藻酸钠等亲水性、可生物降解天然聚合物。PLA、PLG和PLGA这些生物相溶性聚合物早期被用于胃肠给药的药物载体。另外，还报道过聚ε-羟基已酸内酯（PCL）作为类固醇、抗麻醉药剂以及眼科药物的控释载体。 现在，这些可生物降解聚合物在药物的控制释放方面的应用已得到肯定。已上市的还为数不多，但对某些药物，如疫苗、人生长激素、胰岛素、抗肿瘤药物、避孕药及其疫苗等的控制释放具有良好的应用前景。例如Lupron Depot?。一个成功的载药系统　 5.25.2.1 常用的聚合物 聚烷基乙二醇（polyalkylene glycol），若用氧化物代替乙二醇，聚合物也可为聚氧烷撑（polyalkylene oxide），如聚氧乙烯是一类常用的亲水性聚合物，也常用作嵌段共聚物的亲水性嵌段。聚烷基乙二醇指的是分子式为HO—[(alkyl)O]y—OH，其中烷基（alkyl）指的是C1到C4之间的直链或支连烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，y为大于4的整数，一般在8~500之间，常用的在40~500之间。 聚烷基乙二醇的典型例子有聚乙二醇（PEG）、聚1，2-丙二醇和聚1，3-丙二醇等。最常用的亲水性聚合物是PEG，其相对分子质量约为20,000。其它亲水性聚合物有聚吡咯烷酮（polypyrolidone）、葡聚糖（dextrans）和具有不同乙酰基含量的聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）。例如目前常用的BASF公司的商业化产品是Pluronic F68，为聚氧乙烯（polyoxyethylene）和聚氧丙烯（polyoxyproplene）的共聚物，该产品已获美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 在共聚物中间含有疏水嵌段的聚合物应具有生物降解性和生物相容性，且应含有一个能与聚烷基乙二醇末端羟基反应生成共价键的末端基团。据报道，聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物可用于生物活性物质的注射型控释系统。另外还发现，乳酸（lactic acid）与羟基乙酸（glycolic acid）的共聚物也可用于该系统。其它的聚合物还有聚酸酐（polyanhydrides）、聚羟基丁酸（polyhydroxybutyric acid）和聚原酸酯（polyorthoesters）等。不同种类PNP在体内药物释放速率和药物释放方式是不相同的。 丙交酯（乳酸）和乙交酯（羟基乙酸）共聚物（PLGA）是聚酯类的一个代表性的例子。它可构成纳米粒的内核。这类聚合物也已被FDA批准。PLGA通过水解作用降解，体内降解速度可通过体外降解的数据进行预测。PLGA降解产物为乳酸和羟基乙酸，这些产物在体内自然存在。另外，通过控制乳酸和羟基乙酸的摩尔比及其共聚物的相对分子质量，可得到不同的降解模式。 需要指出的是，聚合物的相对分子质量和聚合物的化学组成及立体化学构型对于制备适用的纳米粒是非常重要的，这是因为这些因素不仅影响聚合物的结晶度，也会影响聚合物在不同有机溶剂中的溶解度。在这方面，丙交酯（乳酸）和乙交酯（羟基乙酸）共聚物（PLGA）是比较好的。 为确保聚合物在体内被降解，PEG的相对分子质量应在20,000以下。从报道的几种PEG-PLGA二嵌段共聚物来看， PEG嵌段的相对分子质量一般为350~20,000，PLGA相对分子质量为350~200,000。同时，注射型纳米粒中的亲水性部分和疏水性部分的质量比也可影响纳米粒的水溶解性能和