α-甲氧基头孢菌素的重要中间体合成路线简析.docVIP

7α-甲氧基头孢菌素 的重要中间体合成路线简析 甲氧基头孢菌素是指链霉菌（Streptomyces lactamdurans）发酵产生的头霉素C（Cephamycin C）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在β-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐β-内酰胺酶性能，对一些产生β-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。 甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。甲氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。 甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7α-甲氧基。 一、在7-ACA的各种衍生物上引入7α-甲氧基。 1、叠氮中间体： 在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7α-甲氧基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。 图1 7-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化，再在0℃，二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15℃，CH2Cl 2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，与AgBF4反应得到7α-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。 2、酰基亚胺中间体： 上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。 直接进行通过重排反应，由6α-甲氧基青霉素直接获得7α-甲氧基头孢烯。（图2） 青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶液中，在0℃反应2小时，通过Michael加成反应得到化合物2，化合物2再通过重排反应[3]在二吡啶鎓磷酸的催化下回流二氧杂环已烷得到目标物3[2]。从化合物3脱去羧酸的保护基而获得化合物4。文献中未谈及收率。 图2 利用不稳定的酰基亚胺中间体，获得7α-甲氧基头孢烯。 图3 上文（2A）中介绍的方法只适用于青霉素被合适的亚砜或砜保护的情况下，Koppel及其同事[4]介绍如下的合成方法：化合物1与3.5当量LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80℃反应，通过柱层析，获得化合物2，收率73%。随后2在甲醇-四氢呋喃的溶液中使用5%的Pd/C做催化剂，进行氢化反应获得化合物3，该步反应的收率未提及（图3）。 Lunn和Mason[5]利用上述方法，扩展这一技术，得到一非常有用的中间体，而这一中间体可合成许多甲氧基头孢菌素（图4）。将7-ACA（1）在乙腈中先与2-（3-甲基硅）-乙酰胺反应，再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯2；化合物2再在四氢呋喃中与二苯基叠氮甲烷反应获得化合物3；化合物3中加入亚磷酸三甲酯使温度升高，以阻止过量的次氯酸叔丁基酯引起的过度的氧化，从而获得化合物4[4]；4在甲醇-四氢呋喃溶液中，使用5%的Pd/C做催化剂，获得不稳定的化合物，有可能为5；化合物6是通过在未精制的5的三氯甲烷溶液中加入Merck公司的硅胶（小于200号筛孔）搅拌2小时，过滤、减压蒸馏而获得。从1到6的总收率为68%。这是引入7α-甲氧基的好方法之一。 图4 Nakabayashi Satoru和Akita Eiichi[6]又介绍一种新的方法，该方法通过1.4-消除反应形成酰胺基，而不再使用次氯酸叔丁基酯（图5）。在反应过程中，它可使用吡啶-N-氧或4-甲氧基-吡啶-N-氧做氧化剂；R、R1和R2基团可选择为R=PhOCH2-、，R1=H，OAc，STz，R2=CH2C6H4NO2-p，R3=H，CH3。 化合物1使用通常的方法获得化合物2，用银的四氟硼酸盐或三氟磺酸盐和吡啶-N+-O（或4-甲基吡啶-N+-O）在二氯甲烷中-30℃反应2小时，得到氧化物3。不需分离化合物3，直接使用甲醇和三乙胺在-40℃得到7α-甲氧基-7β-酰氨基头孢菌素5。收率因各种取代基的不同而从20%到70%不等。当R=PhOCH2，R1=H，R2=CH2C6H4NO4NO2-p，而氧化剂为吡啶-N+-O，银盐选择为三氟磺酸银时，收率最高，为70%。这也是可选择的引入7α-甲氧基的方法之一。 图5 此外，还有一篇文献也谈及利用酰基亚胺中间体引入7α-甲氧基的问题，但是它的收率低于上一反应，只为40%。（图6） 图6