多酰基吡喃糖的选择性脱掩护及具有生物活性化合物喜树碱衍生物和苯丙素苷的合成.pdfVIP

加，’^妒 理学硕士学位论又 摘 要 本论文共分四章： (1)文献综述；(2)建立了两种能够使多酰基保护糖的 异头位发生区域选择性脱保护的新方法；(3)进行了抗肿瘤药物喜树碱肉桂酸酯 衍生物的合成及其抗肿瘤活性测试；(4)具有生物活性化合物苯丙素苷的全合成 研究。 第一章：糖化学研究已经成为化学及生命科学领域研究的热点之一。我们从 糖合成中的保护基团，糖苷合成方法及寡糖合成策略三个方面对糖化学反应的研 究进展进行了文献综述。 第二章：我们在糖化学的研究中发现，五乙酰基吡喃葡萄糖在ZnCl2／ZnO的 作用下，于MeOH—THF混和溶液中回流反应，其异头位的乙酰基发生了区域选 择性的脱保护，得到了2，3，4，6．四．()．乙酰基毗喃葡萄糖，随后我们对其条件进行 了优化并将之用在另外三种不同酰基保护的毗喃糖中，反应后都以比较高的产率 得到了各自对应的l一羟基糖：在后续的研究中发现，当将这几种全酰基保护的 糖负载在中性A1203上，置于微波炉中辐射几分钟时，令人惊奇的得到了与前面 实验结果相同的产物，即微波辐射能促进多酰基糖的区域选择性脱保护，随后我 们进行了条件优化，总共实验了六种不同的酰基保护吡喃糖，经微波辐射后各自 得到了相对应的1一羟基糖衍生物。这两种方法的建立丰富了制各寡糖和糖缀合 物合成中的起始原料和重要合成砌块一适当保护的1一羟基糖一的方法。 第三章：20(s)．喜树碱是从我国特有植物珙桐科喜树中分离得到的一种毗咯 [3,4-b]喹啉生物碱，研究发现它对白血病及许多固体肿瘤均有一定的近期疗效。 但是由于该化合物的毒副作用较大，病人服用后不但有尿频、尿血现象而且还会 使病人引起严重的出血性结肠炎和膀肼炎等症状。所以对喜树碱进行结构改造以 提高其溶解度，降低毒性，延长其在动物体内的生物半衰期及增强抗肿瘤活性的 研究是很有必要的。 文献报道的构效关系研究表明，喜树碱中完整的内酯环是其最重要的药效基 团。而阻碍喜树碱走向临床的重要因素就是该化合物在人体血液中很快代谢为毒 性很大而抗肿瘤活性大大降低的内酯环开环的羧酸盐形式，所以通过20④一羟基 却，，t掌 理学硕士学位论艾 的酯化以保护其内酯环从而达到降低毒性，延长其在动物体内的生物半衰期及增 强抗肿瘤活性是目前研究新的喜树碱衍生物最好的方法。我们用亚胺缩合法合成 了十七个具有不同取代基的喜树碱肉桂酸酯CPT．1--CPT．17，另外还用醋酐和喜 树碱直接酯化合成了喜树碱乙酯CPT．18。对所合成的新化合物进行了人胃癌细 胞SGC．7901的体外活性筛选。此外，对其它肿瘤细胞的体外抑制活性实验正 在进行中。 第四章：苯丙素苷是近年来从药用植物中提取出的具有取代苯乙基和取代肉 桂酰基的一系列天然糖苷化合物的统称，实验已表明这些化合物具有抗菌、抗病 毒、抗肿瘤、镇痛、降压、治疗糖尿病和免疫调节等明显的生物活性。 由于该类化合物在植物中的含量很低，且常与环烯醚萜苷、木质体苷和其它 的糖苷类化合物并存，给它们的分离提取带来了一定的难度，所以用化学方法进 行该类化合物的全合成是很有必要的。 我们的目标化合物是一个从毛地黄属药用植物中分离出来的具有强抗氧化 活性的含两个糖的苯丙索苷Lugrandoside。设计的全合成路线为：从D一葡萄 糖开始，以硫苷为临时端基保护基，乙酰基为羟基保护基，经过选择性的保护一 脱保护后和取代的咖啡酸酯化，然后再和经过活化后的乙酰基保护的糖基亚砜进 行糖苷化反应制各出二糖的关键中间体，再一次采用两步活化策略，将该中间体 硫苷活化为糖基亚砜，以之作为糖基供体和经过保护的取代苯乙醇进行糖苷化反 应制得各羟基保护的苯丙素菅，最后脱保护，总共经过十八步反应合成出最终的 目标化合物。目前经过十四步反应已经合成出了该化合物的关键中间体一苯基 基．2，3．二．O．乙酰基吡喃．B．D．葡萄糖(18)，再经过四步反应即可得到所需目标产 物。我们小组仍在进行后续反应。 ，·j’z妒 理学硕士学位论文 Abstract Thisdissertationconsistsoffour