第36章 抗微生物药物概论[整理版].pptVIP

;病原微生物;第一节常用术语; 5.抗微生物药(antimicrobial drugs) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括： 1、抗生素(antiboiotics)★ 某些微生物产生的代谢物质， 对另一些微生物有抑制生长或杀灭作用 bacteriostatic drugs(抑菌药） bactericidal drugs （杀菌药） ; 2、 抗真菌药(antifungal drugs) 3、抗病毒药(antiviral drugs); 第二节 抗菌药物作用机制★ ;1．干扰细菌细胞壁合成 革兰阳性细菌细胞壁主要由粘肽（peptidoglycan,亦称肽聚糖）构成，占细胞壁干重的50%～80%。菌体内渗透压较高，约为血浆渗透压的3～4倍。 β-内酰胺类抗生素能抑制转肽酶的作用，阻碍粘肽合成，致使细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使水分内渗，细菌肿胀、变形，加之细菌胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而死亡。;2．增加细菌胞浆膜的通透性 细菌的胞浆膜（cytoplasmic membrane,亦称胞质膜，或细胞膜）位于细胞壁内侧，包着细胞浆。 多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。 制霉菌素、两性霉素B和咪唑类药物能与真菌胞浆膜中麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内物质外漏造成细菌死亡。;3．抑制细菌蛋白质合成 核糖体是蛋白质合成的重要场所，与哺乳动物的核糖体不同，细菌的核糖体是由30S 和50S 亚基组成的70S 复合体(哺乳动物类主要为80S)。部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑制细菌70S核糖体和蛋白质合成，进而产生抑菌或杀菌作用。如氨基糖苷类和四环素类能特异性地作用于30S亚基，大环内酯类、氯霉素和林可霉素能选择性地作用于50S亚基。;氨基苷类;氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程 四环素类 → 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 ;4．抗叶酸代谢 哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸（folic acid）进行代谢，而有些细菌必须自身合成叶酸。磺胺类药和甲氧苄啶（TMP）通过干扰敏感??菌叶酸合成，从而影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖。 ;5．抑制核酸代谢 利福平特异性地抑制细菌DNA 依赖的RNA 多聚酶，阻碍mRNA 的合成；喹诺酮类抑制DNA 回旋酶，妨碍细菌DNA 的复制，从而达到杀灭细菌的目的。 ;第三节 细菌耐药性及其产生机制 ★ 耐药性(resistance)又称抗药性，是指细菌与抗菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失。 1．产生灭活酶 （改变药物结构的酶）：如细菌产生的β-内酰胺酶可以水解破坏青霉素类和头孢菌素类的抗菌活性结构——β-内酰胺环，使他们失去杀菌活性。 革兰阴性菌产生的钝化酶▲(①乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2 乙酰化;②磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷类上）而失去对细菌的作用。;2．改变靶位结构 抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位又称靶位。耐药菌可通过多种途径达到影响抗菌药对靶位的作用。 如①降低靶蛋白与抗生素的亲合力；②合成新的功能相同但与抗菌药亲合力低的靶蛋白；③产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物），通过这些方式抵御抗菌药的作用。;3．降低外膜的通透性 耐药菌这种改变使药物不易进入靶部位。 如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，使经这些通道进入的物质的量减少。如耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，在菌体内蓄积量减少。;4．加强主动流出系统 大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统可将药物泵出细菌体。细菌由于加强主动流出系统外排而致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β-内酰胺类。