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常见分子病的发病机理及可能的治疗方法 主讲：章淑慧 分子病的提出 1949年，美国化学家L·C·Pauling根据镰形红细胞贫血病患者血红蛋白(Hb-S)的电泳行为与正常人血红蛋白(Hb-A)不同,首次提出“分子病”(molecular disease)这个全新概念。几年后,他的观点得到科学家们的证实和接受。 分子病 分子病是指人类遗传物质脱氧核糖核酸（DNA）缺陷，导致人类体内某种特殊的蛋白质和酶的结构和功能发生异常，从而引起的一类疾病的总称。 引起分子病的主要有以下原因：a.单个氨基酸发生突变，造成蛋白质功能结构不同。b.由蛋白质空间构象或折叠改变引发的一系列“折叠病”或“构象病”。c.基因突变也会对蛋白质结构产生影响，最终导致“分子病”的发生。 常见分子病 镰刀状红细胞贫血症 地中海贫血症 先天性缺陷型糖尿病 血友病 苯丙酮尿症 镰刀状红细胞贫血症 患者的血红蛋白（用Hb-S 表示）与正常人的血红蛋白（ 用Hb-A 表示）相比，在574个氨基酸中只有两个氨基酸的差异而引起的。 病人的血红蛋白分子的β-链的第六位为缬氨酸 β-链N端的氨基酸排列顺序： 　　Hb-A　缬-组-亮-苏-脯-谷-谷-赖- 　　Hb-S　缬-组-亮-苏-脯-缬-谷-赖- 1 2 3 4 5 6 7 8 镰刀状红细胞贫血症 因为谷氨酸是二羧基酸而缬氨酸是中性氨基酸,取代的结果降低Hb-S的负电荷,使得两者在电泳中能够分离。 肽链中这种疏水性侧链的缬氨酸取代亲水性谷氨酸,使相邻的四聚体特殊部位易于结合,分子间以此疏水性相互作用方式最终可形成14条链的联合体。 聚合作用改变红细胞形状并变得较僵硬,容易嵌在毛细血管中,造成多处器官损害。镰形红细胞较脆、寿命短和易于破裂,从而导致贫血。 地中海贫血症 地中海贫血症是由于珠蛋白基因的缺失或点突变，导致各种肽链的合成产生障碍，致使血红蛋白的组分改变。通常将地中海贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以α地中海贫血和 β地中海贫血较为常见。 β地中海贫血 人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地中海贫血（简称β地贫）的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。 因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA 合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF( a2 γ2），使HbF明显增加。 血友病 血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。 先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，因为控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。 因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。 因子XI缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。 先天性缺陷型糖尿病 胰岛素分子中B链第24或25位的氨基酸都为Phe(苯丙氨酸)，被Ile(异亮氨酸)所取代。 致使胰脏分泌出来的胰岛素一级结构发生改变，不具有生物活性，失去了胰岛素在人体内的调节功能。 苯丙酮尿症 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶（苯丙氨酸羟化酶）缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸和苯丙酮酸在体内堆积并从尿中大量排出。 分子病的治疗 饮食治疗：某些遗传病可通过控制饮食达到阻止疾病发生的目的，从而收到治疗效果。 分子病的治疗 药物治疗：药物在遗传病的治疗中往往起一定的辅助作用，从而改善患者的病情，减少痛苦。主要是对症治疗，还可以改善机体代谢 分子病的治疗 手术治疗：手术矫治指采用手术切除某些器官或对某些具有形态缺陷的器官进行手术修补的方法。 基因治疗法 对于分子病的治疗，基因治疗是理想的治疗方法。 基因治疗（gene therapy）：是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。 基因治疗 基因治疗与常规治疗方法不同：一般意义上疾病的治疗针对的是因基因异常而导致的各种症状，而基因治疗针对的是疾病的根源--异常的基因本身。 基因治疗有二种形式：一是体细胞基因治疗，正在广泛使用；二是生殖细胞基因治疗，因能引起遗传改变而受到限制。 小结 随着现代生化等技术的迅速崛起，分析核酸技术的发展和重组DNA技术的应用。 我们坚信利用生物化学和分子生物化学技术，通过分析基因结构的方法，对分子病的诊断，鉴定其基因的碱基排列顺序及突变等，将基因治疗应用到临床医学上，这将是分子病患者的另一道新的曙光。 * * return return return return vj9204gC+JxBWrht