p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞.ppt.ppt

* p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞 细胞信号转导主要通路 : 细胞信号转导通路 G蛋白介导的 信号转导途径 非受体酪氨酸 蛋白激酶途径 受体酪氨酸蛋 白激酶(RTPK) 信号转导途径 受体鸟苷酸 环化酶信号 转导途径 核受体信号 转导途径 G蛋白可与 鸟嘌呤核苷 酸可逆性结 合 。 受体酪氨酸蛋白 激酶超家族的共 同特征是受体本 身具有酪氨酸蛋 白激酶（TPK） 的活性，配体主 要为生长因子。 共同特征是 受体本身不 具有TPK活 性，配体主 要是激素和 细胞因子。 一氧化氮（NO）和一氧化 碳（CO）可激活鸟苷酸 环化酶（GC），增加 cGMP（环磷鸟苷 ）生成 ，cGMP激活蛋白激酶G （PKG），磷酸化靶蛋白 发挥生物学作用 分为类 固醇激 素受体 家族和 甲状腺 素受体 家族 受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 ------RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切 RTPK的下游信号转导通过三种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活： ◆激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ◆激活蛋白激酶C（PKC） ◆激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ◆丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated potein kinase,MAPK) 级联是细胞内最重要的四大细胞信号转导系统之一，参与生长、 发育、 分裂、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种细胞过程， 特别是在介导炎症反应方面起着重要作用。 ◆目前，在哺乳动物细胞中已发现 p38／RK、ERK5／BMK1、ERK 以及JNK／SAPK4个亚族，它们之间相互关联，共同构成了MAPK 信号转导系统。 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路-------主要有三条： ◆细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路 ◆c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路 ◆p38MAPK通路 p38MAPK的发现及特点： p38MAPK 发现 时间 体内表 达部位 同源性 对比 构成及 类型 生化功 能对比 1993年由 Brewster 等人在研 究高渗环 境对真菌 的影响时 发现的 Northern印 迹表明,p38 MAPK mRNA 在小鼠巨噬 细胞、 T细 胞和B细胞 中均有表达 是由360个 氨基酸组成的 38kD的蛋白， 属应激激活的 蛋白激酶，是 MAPKs的亚 类之一 p38MAPK 与酿酒酵母 HOG1基因 编码的MAPK 分子有52.3％ 的同源性 哺育动物 p38 MAPK 与酵母HOG1 系统的功能 十分相似。 p38MAPK家族成员及特点 ◆目前已发现的p38 MAPK有五个亚型, 分别为p38α（p38）、 p38β1、p38β2、p38γ、p38δ ◆不同亚型的激酶之间具有一些相似性 ＊氨基酸序列非常相近(都含有“T—G— Y”三肽序列); ＊ 都能被致炎因子激活 ◆不同亚型又各有特点 ＊不同亚型其分布具有组织特异性 ＊不同亚型氨基酸个数不同,但同源性超过50％ ＊不同亚型对上游激酶具有一定选择作用 ＊ 对下游底物的作用也不尽相同 p38MAPK家族分布具有组织特异性 p38MAPK家族 p38α p38β1 p38β2 p38δ p38γ 胎盘、小脑 骨髓、外周 白细胞和肝 脑组织含 量最丰富 仅存在 骨骼肌 主要存在于唾液 腺、肾上腺和脑 垂体等腺体组织 在各种组织细胞中广泛存在 p38MAPK的激活机制及其调控 ◆ p38MAPK的激活条件 ◆ p38MAPK的激活过程 ◆p38 MAPK通路的抑制 ◆p38 MAPK通路的灭活 一、 p38MAPK的激活条件 渗透压 休 克 细菌脂多糖(LPS) 炎性细胞因子 紫外线 生长因子 p38MAPK激活 二、p38MAPK的激活过程 ◆ ◆ MAPK信号转导途径的激活途径相似,都是保守的三级酶促级联 反应：MAPKKK----MAPKK(MKK)-----MAPK MAPK信号通 路的基本成员 MAPKs MAPKKs (MAPK kinases) 或 MEK MAPKKKs(MAPKK kinases) 或 MEKK p38MAPK